Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd’hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l’hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l’obésité et à la consommation excessive d’alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l’ischémie reperfusion. L’obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l’insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l’intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l’aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l’excrétion fécales des lipides et de l’oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l’insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l’induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l’AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l’inverse, l’activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l’obésité, de l’insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l’expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l’homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu’il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l’administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l’administration per os d’un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L’étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l’accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l’utilisation d’antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose. / Résumé anglais manquant

Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules endogènes, les endocannabinoïdes. Les récepteurs CB1, majoritairement exprimés dans le cerveau, relaient les effets psychoactifs du cannabis, mais exercent également de nombreux effets périphériques. Les récepteurs CB2 prédominent dans les cellules du système immunitaire et interviennent notamment dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Il apparaît aujourd'hui que le système endocannabinoïde joue un rôle crucial au cours des maladies du foie. En effet, le récepteur CB1 participe au développement de l'hypertension portale et de la cardiomyopathie cirrhotique, deux complications de la cirrhose. Il possède des propriétés stéatogènes associées à l'obésité et à la consommation excessive d'alcool. Le récepteur CB2 quant à lui possède des propriétés antifibrogéniques et protège de l'ischémie reperfusion. L'obésité est associée à une réponse inflammatoire qui joue un rôle déterminant dans l'insulino-résistance et la stéatopathie métabolique. Des travaux récents ont montré que le système cannabinoïde favorise le développement de la stéatose par l'intermédiaire des récepteurs CB1. Les récepteurs CB2 interviennent dans la régulation de la réponse immune et inflammatoire. Dans la première partie de ce travail, nous avons donc étudié le rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatopathie métabolique à l'aide de souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2. Nous avons observé que les souris invalidées pour le récepteur CB2 soumises à un régime hyperlipidique ont une prise de poids significativement plus faible que les souris sauvages consécutivement à une augmentation de l'excrétion fécales des lipides et de l'oxydation des acides gras. Les souris obèses invalidées pour le récepteur CB2 sont plus sensibles à l'insuline et développent une stéatose réduite par rapport aux souris sauvages. Les souris sauvages développent une inflammation importante dans le tissu adipeux viscéral. En revanche, l'induction des cytokines proinflammatoires est significativement plus faible chez les souris CB2-/- exposées au régime hyper lipidique ou chez des souris sauvages obèses traitées avec l'AM630 un antagoniste du récepteur CB2. À l'inverse, l'activation des récepteurs CB2 par un agoniste sélectif conduit à une augmentation de la production de TNFα et de CCL2 dans des explants de tissu adipeux isolés de souris obèses sauvages. Ces résultats constituent la première mise en évidence du rôle des récepteurs CB2 dans le développement de l'obésité, de l'insulino résistance et de la stéatose. Le mécanisme mis en jeu implique probablement un effet proinflammatoire des récepteurs CB2 dans le tissu adipeux. La fibrose est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie et conduit à la cirrhose et à ses complications sévères. Nous avons observé que l'expression de récepteur CB1 est induite dans les zones de fibrose au cours de la cirrhose chez l'homme, notamment dans les cellules fibrogéniques du foie, alors qu'il est peu exprimé dans le foie humain normal. Ces résultats nous ont conduit à évaluer le rôle du récepteur CB1 dans la progression de la fibrose, en étudiant les conséquences de son invalidation génétique et pharmacologique dans trois modèles expérimentaux de physiopathogénie différente, l'administration chronique de tétrachlorure de carbone ou de thioacétamide, ou la ligature de la voie biliaire principale. Dans ces trois modèles, nous avons démontré que l'administration per os d'un antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant prévient la fibrogenèse. L'étude des mécanismes impliqués dans les effets antifibrogéniques du rimonabant a révélé que la molécule diminue l'accumulation des cellules fibrogéniques du foie en inhibant leur prolifération. Ces résultats mettent en évidence les propriétés profibrogénique du récepteur CB1 et suggèrent que l'utilisation d'antagonistes du récepteur CB1 pourrait constituer une approche intéressante du traitement de la fibrose.

Le système endocannabinoïde (SEC) est composé : de deux neurotransmetteurs principaux qui sont l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycerol (2-AG), de deux enzymes de catabolisme associées, respectivement la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) et la Monoacylglycerol Lipase (MAGL); et de deux récepteurs principaux qui sont les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) et de type 2 (CB2). Le SEC exerce un rôle critique dans le contrôle des propriétés récompensantes des substances addictives, dont la nicotine. Cependant, le SEC possède un mode de fonctionnement biphasique et complexe. Par exemple, alors que les propriétés renforçantes et incitatrices de la nicotine sont diminuées par le blocage aigu des récepteurs CB1, le comportement de recherche de nicotine peut également être bloqué par l’augmentation aigüe du tonus endocannabinoïde (eCB). Par ailleurs, les essais cliniques suggèrent que le traitement chronique avec l’antagoniste des récepteurs CB1 produit des effets secondaires liés à l’état émotionnel des fumeurs abstinents. Ces résultats indiquent clairement, que l’utilisation optimale de la pharmacologie cannabinoïde pour le traitement chronique du sevrage tabagique reste compliquée et encore mal maitrisée. Le but de ce travail de thèse était d’abord de préciser le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle aigu des propriétés addictives de la nicotine, puis de déterminer le rôle de l’AEA dans le contrôle à long terme des propriétés incitatives de la nicotine. L’hypothèse générale était que la prise volontaire de nicotine, puis le traitement chronique avec un inhibiteur de la FAAH, produiraient une augmentation de l’AEA persistante chez le rat abstinent. Celle-ci aurait 2 conséquences : d’une part la réduction du comportement de recherche de nicotine, et d’autre part le développement d’un état anxieux généralisé indépendant de la transmission via les récepteurs CB1. Pour tester cette hypothèse, des rats ont été exposés à l’auto-administration intraveineuse de nicotine pendant 8 semaines puis mis en abstinence pendant 8 semaines. Pendant cette seconde période, les animaux ont été injectés quotidiennement avec un inhibiteur de la FAAH et nous avons caractérisé le comportement de recherche de nicotine et l’état émotionnel de ces rats. Les résultats ont d’abord montré une grande variabilité inter-individuelle dans la prise volontaire de nicotine, nous avons pu identifier des rats à faible consommation (« low consumers ») et des rats à forte consommation (« high consumers »). Il semble que l’inhibition chronique de la FAAH bloque significativement la rechute induite par la drogue et par les stimuli environnementaux chez les « low consumers » abstinents, et reste sans conséquence sur l’état émotionnel des rats. En revanche chez les « high consumers », l’inhibition de la FAAH bloque uniquement la rechute induite par la nicotine et ces animaux restent sensibles aux effets précipitants des stimuli environnementaux. Par ailleurs, ils développent un état anxieux modéré qui n’est pas bloqué par le traitement avec un antagoniste des récepteurs CB1. Ces données suggèrent donc que chez les « high consumers » abstinents, il existe un excès d’AEA qui cible des circuits différents pour moduler les propriétés incitatrices de la nicotine et l’anxiété. En conclusion, cette étude montre que l’inhibiteur de FAAH pourrait être un outil thérapeutique adapté au traitement de l’addiction à la nicotine si l’on prend en compte la variabilité inter-individuelle rencontrée dans la consommation abusive de nicotine. / The endogenous cannabinoid system, also called the endocannabinoid system (ECS), comprises two principal neurotransmitters: anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), whose specific degradation enzymes are fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), respectively. Both AEA and 2-AG bind to cannabinoid type 1 (CB1) and cannabinoid type 2 (CB2) receptors. The ECS is a key element for the expression of both natural and pharmacological reward processes, including nicotine reward. However, the biphasic and complex nature of the ECS renders it a difficult system to study. For example, although acute blockade of CB1 receptors reduces the reinforcing and incentive properties of nicotine, it has also been demonstrated that an acute increase of AEA (CB1 agonist) blocks nicotine-seeking behavior. The aim of the present work is twofold: first, to better characterize the neural substrates through which CB1 receptors regulate the voluntary intake of nicotine; and second, to determine the effect of a chronic increase of AEA tone in nicotine-abstinent rats on i) their persistent motivation for nicotine and ii) their affective phenotype. The hypothesis tested here is that chronic treatment with a FAAH inhibitor after chronic exposure to nicotine will induce a large and persistent increase of AEA during a period of nicotine abstinence. Subsequently, high levels of AEA would reduce the incentive properties of nicotine and nicotine-related stimuli, thus reducing nicotine seeking, and it would also promote high levels of anxiety which might be CB1-independent. In order to test this hypothesis, rats were exposed to nicotine (60 µg/kg/0.1 ml) intravenous self-administration (IVSA) for 8 weeks, after which they remained nicotine-free until the end of the experiment. During the period of abstinence, animals were injected daily with a FAAH inhibitor for 8 weeks (URB597, 0.3 mg/kg i.p.), and both their motivation for nicotine and their affective profile were assessed. Animals were classified into “low consumers” and “high consumers” since a high degree of inter-individual variability was observed in the total amount of nicotine taken over the 8-week IVSA period. We show that in the “low consumers”, chronic FAAH inhibition dramatically reduces nicotine seeking behavior and cue-related incentive salience, and does not induce anxiety-related side-effects during abstinence. In the “high consumers”, however, chronic FAAH inhibition reduces nicotine seeking but not cue-related incentive salience, and causes an increase in anxiety-like behaviors that are not blocked by a CB1 receptor antagonist. These data suggest that in the population of “high consumers”, the effects of increased AEA tone on motivation and anxiety might be mediated by different neuronal circuits. In conclusion, this study demonstrates the potential of chronic FAAH inhibition as an important therapeutic tool for the treatment of nicotine addiction in subjects with a moderate nicotine intake.

Le système endocannabinoïde (SEC) a récemment émergé comme un important modulateurde la prise alimentaire et de la balance énergétique. Les récepteurs cannabinoïdes de type 1(récepteurs CB1) et ses ligands endogènes, le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) et l’anandamide(AEA), sont largement présents au sein du cerveau ainsi qu’au niveau des organespériphériques impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique, tels que le foie, letissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. Lastimulation pharmacologique des récepteurs CB1 conduit généralement à une augmentation dela prise et du stockage énergétique, tandis que les antagonistes CB1 exercent les effets opposéschez l’animal ainsi que chez l’homme. De surcroît, des corrélations ont été établies entre unesur régulation pathologique du SEC et les troubles métaboliques.Pourtant, plusieurs preuves indiquent que la relation entre le SEC et le métabolismeénergétique pourrait être plus complexe, probablement à cause de la multiplicité des sites oùle SEC peut agir à travers l’organisme. L’objectif général de ce travail de thèse fut dedisséquer les différents mécanismes par lesquels le SEC régule la prise alimentaire etl’équilibre énergétique. Le premier Chapitre de cette thèse détaille les mécanismes neuronauxmodulant l’équilibre énergétique chez les mammifères. Dans le Chapitre II, nous analysonsles différents types neuronaux cérébraux responsables de l’impact de la signalisation desrécepteurs CB1 sur la prise alimentaire stimulée. Dans le Chapitre III, nous proposons que leblocage pharmacologique des récepteurs CB1 exerce un effet anorexigène en agissant sur lesneurones périphériques sympathiques. Enfin, au cours du Chapitre IV nous disséquons le rôlepossible des récepteurs CB1 sur la balance énergétique.Les antagonistes CB1 ont été montrés comme n’exerçant que des effets anorexigènestransitoires, ceux-ci disparaissant après quelques semaines de traitement chez l’animal etquelques mois chez des patients obèses. De plus, les agonistes CB1 résultent en des effets biphasiques typiques. En effet, des doses faibles à modérées augmentent la prise alimentairechez l’animal tandis que de fortes doses diminuent les comportements d’ingestion. Lesrécepteurs CB1 sont exprimés sur différentes populations neuronales, dont les neuronesGABAergiques et glutamatergiques corticaux. Puisque l’activation des récepteurs CB1 induitgénéralement une réduction de la libération des neurotransmetteurs, il est probable que leseffets manifestement contradictoires des manipulations pharmacologiques soient dus à cetteexpression différentielle des récepteurs CB1. En combinant les approches pharmacologiqueset génétiques, nous avons montré que les récepteurs CB1 localisés au niveau du striatumventral sont associés à une action hypophagique via une inhibition de la transmissionGABAergique. Au contraire, les récepteurs CB1 cérébraux modulant les transmissionsexcitatrices sous-tendent l’effet orexigène bien connu des cannabinoïdes (Chapitre II).L’injection aiguë de l’antagoniste CB1, le SR141716 (Rimonabant) a un puissant effetanorexigène dans des conditions de prise alimentaire stimulée, telles que l’hyperphagieinduite par le jeûne. Néanmoins, la nature de cet effet (centrale versus périphérique) ainsi queles circuits neuronaux impliqués sont encore objets d’investigations. Dans le Chapitre III,nous mettons en évidence que l’hypophagie induite par le Rimonabant est indépendante d’unemodulation des transmissions GABAergique, glutamatergique corticale ou sérotoninergiquepar les récepteurs CB1 dans le cerveau, aussi bien que d’actions intrinsèques des récepteursCB1 au niveau de différents noyaux hypothalamiques. En fait, le Rimonabant inhibe la prisealimentaire stimulée en potentialisant directement l’activité du système périphériquesympathique.En ce qui concerne les fonctions métaboliques du SEC, il n’est actuellement pas encoreclairement établi si ce sont les récepteurs CB1 exprimés sur les neurones ou ceux localisés surles organes métaboliques périphériques qui jouent un rôle majeur dans le contrôle du stockageet de la consommation énergétique dans des conditions physiologiques ou pathologiques.Dans ce scenario, au Chapitre IV, nous montrons que les récepteurs CB1 neuronaux jouent unrôle clé dans le développement de l’obésité induite par la diète. Les souris mutantesconditionnelles caractérisées par une délétion des récepteurs CB1 au niveau des neurones duprosencéphale et des neurones périphériques sympathiques (connus pour contrôler la prisealimentaire et le poids corporel) mais pas au niveau des organes périphériques, exhibent unphénotype de type mince ainsi qu’une résistance à l’obésité induite par la diète. Ce phénotyperésulte d’une augmentation de l’oxydation des lipides et de la thermogenèse associée à unediminution de l’absorption énergétique due à une potentialisation de l’activité sympathique.Dans le Chapitre V, nous discutons de la signalisation neuronale des récepteurs CB1 commeune clé déterminante de l’action du SEC sur l’équilibre énergétique. Nous proposons que lesrécepteurs CB1 exercent un contrôle bimodal sur le comportement alimentaire et régulent lesdépenses énergétiques ainsi que l’activité du système nerveux sympathique. Les différencesentre le rôle des agonistes endogènes versus exogènes des récepteurs CB1, mais aussi entre lesagonistes versus antagonistes suggèrent que ces récepteurs pourraient bénéficier de propriétéspharmacologiques particulières à la signalisation du type cellulaire impliqué. / The endocannabinoid system (ECS) has recently emerged as an important modulator of foodintake and energy balance. Cannabinoid type-1 (CB1) receptor and endogenous ligands, 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) and anandamide (AEA), are largely present in the brain and inperipheral organs involved in the regulation of energy metabolism, such as liver, adiposetissue, skeletal muscle, pancreas and GI tract. Pharmacological CB1 stimulation generallyleads to an increase in energy intake and storage, whereas CB1 antagonists exert the oppositeeffects in both animals and humans. Furthermore, there is evidence of correlations betweenpathological ECS up-regulation and metabolic diseases.However, several pieces of evidence indicate that the relationship between the ECS andenergy intake and metabolism might be more complex than previously believed, likely due tothe different sites where the ECS could act in the body. The general aim of this Thesis workwas to dissect the different mechanisms through which the ECS regulates food intake andenergy balance. The first Chapter of this Thesis is an overview of the neuronal mechanismsregulating energy balance in mammals. In Chapter II, we analysed the brain neuronal typesresponsible of the impact of CB1 signalling on stimulated food intake. Chapter III, reveals thatthe pharmacological blockade of CB1 exerts anorectic effect acting at peripheral sympatheticneurons. Then (chapter IV) we dissected the possible impact of neuronal CB1 onto energybalance.CB1 antagonists were shown to exert only transient anorectic effects, which disappear afterfew weeks of treatment in animals and few months in obese patients. Furthermore, CB1agonists show typical biphasic effects, with low-to-moderate doses increasing food intake inanimals, and high doses decreasing ingestive behaviour. CB1 is expressed in many differentneuronal populations, including GABAergic and cortical glutamatergic neurons. As thegeneral effect of CB1 activation is a reduction of neurotransmitter release, it is possible thatthese apparently discrepant effects of pharmacological manipulations are due to thedifferential expression of the receptor. By using combined pharmacological and geneticapproaches we found that ventral striatal CB1 receptors are endowed with a hypophagicimpact through inhibition of GABAergic transmission. Conversely, brain CB1 receptorsmodulating excitatory transmission mediate the well-known orexigenic effects ofcannabinoids (Chapter II).The acute injection of CB1 antagonist SR141716 (Rimonabant) has an important anorecticeffect in condition of stimulated food intake, such as fasting-induced hyperphagia. However,the nature of this effect (central versus peripheral) as well as the neuronal circuits involved isstill matter of investigation. In Chapter III we show that rimonabant-induced hypophagia isindependent from CB1 modulation of GABAergic, cortical glutamatergic and serotoninergictransmission in the brain, as well as intrinsic actions of CB1 in different hypothalamic nuclei.In fact, rimonabant inhibits stimulated food intake by directly enhancing peripheralsympathetic actions.In relationship to metabolic functions of the ECS, it is not yet clear whether CB1 receptorsexpressed on neurons or on peripheral metabolic organs play a major role in the control ofenergy storage and consumption in both physiological and pathological conditions. In thisscenario, in Chapter IV, we show that neuronal CB1 receptors play a key role in thedevelopment of diet-induced obesity. Conditional mutant mice lacking CB1 expression inforebrain neurons and sympathetic peripheral neurons, known to control food intake and bodyweight, but not in peripheral organs, displayed a lean phenotype and resistance to diet-inducedobesity. This phenotype results from an increase in lipids oxidation and thermogenesis and adecrease in energy absorption due to an increase of the sympathetic tone.As discussed in the Chapter V, neuronal CB1 signalling is a key determinant of the ECSaction on energy balance, by exerting a bimodal control of feeding behaviour and byregulating energy expenditure and sympathetic nervous system activity. The differencesbetween the role of endogenous versus exogenous CB1 agonists, as well as between agonistsversus antagonists suggest that this receptor may have different pharmacological propertiesaccording to the cell type-specific signalling involved.

La prise volontaire de nicotine augmente l'excitabilité de la voie ILCx-BNST, entraînant une hyperactivité des neurones DA de l’ATV. Dans une première partie, l'objectif était d’étudier les neuroadaptations de la voie ILCx-BNST induites par l'auto-administration intraveineuse (AAIV) de nicotine. Les récepteurs cannabinoides CB1 contrôlent les propriétés renforçantes de la nicotine. Par conséquent, nous avons examiné le rôle des récepteurs CB1 du BNST. Nous montrons que l'acquisition de l’AAIV de nicotine est associée à une facilitation persistante de l'induction d’une potentialisation à long terme (LTP) CB1-dépendantes des synapses ILCx-BNST. La stimulation électrique du ILCx favorise également la persistance du comportement de recherche de nicotine pendant les périodes où la drogue n'est pas disponible. En outre, en utilisant la pharmacologie intra-BNST, nous montrons que la stimulation des récepteurs CB1 du BNST au cours de l’acquisition de lAAIV augmente la sensibilité aux stimuli associés à la nicotine. L’idée qu’il existe un appétit incontrôlable pour les aliments palatables, en dépit des conséquences négatives. Dans une seconde partie, notre projet a porté sur le rôle des neurones dopaminergiques (DA) de l’ATV dans la perception d’un stimulus aversif chez l’animal exposé au sucrose. Nos résultats indiquent que le sucrose augmente l'activité spontanée des neurones DA de la VTA. En outre, si un choc électrique provoque une inhibition presque complète de l'activité de VTA neurones DA chez les rats témoins, le sucrose perturbe la signalisation d'un stimulus aversif, indépendamment de l’état calorique du rat. / Learning mechanisms associated with active responding for nicotine enhanced the excitability of the ILCx-BNST pathway. The objective of this project was to better understand the involvement of the ILCx-BNST pathway in nicotine self-administration. Since the endocannabinoid system controls nicotine reinforcement and nicotine-induced synaptic modifications, we examined the role of CB1 receptors in the BNST. We showed that acquisition of nicotine IVSA was associated with a persistent facilitation of LTP induction at ILCx-BNST synapses. Behaviorally, electrical stimulation temporarily increased excessive responding to nicotine when nicotine was not available. Moreover, using intra-BNST pharmacology, we revealed that stimulation of BNST CB1 receptors enhanced sensitivity to nicotine-paired cue. In contrast, after a prolonged history of nicotine intake, it blocked drug-seeking in a reinstatement model of relapse. Drug addiction is partly due to the inability to stop using despite negative consequences. The hypothesis that palatable food induces similar uncontrolled consumption is becoming more widespread. As drug addiction is known to increases activity of VTA DA neurons, we aimed to examine whether exposure to sucrose would induce similar neuronal modifications and impair the capacity to respond to an aversive stimulus. We found that sucrose enhanced spontaneous activity of DA VTA neurons. In addition, while a footshock caused a nearly complete inhibition of activity of VTA DA neurons in control rats, sucrose disrupted signaling of an aversive stimulus. These modifications were independent from the caloric state of the rats.