La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale durant la nuit. Des études ont montré que des agonistes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) pouvaient être des antidépresseurs efficaces. Ainsi, a été développée l’agomélatine, un puissant antidépresseur commercialisé par les Laboratoires Servier sous le nom de valdoxan®, agoniste des récepteurs MT1, MT2 et antagoniste du récepteur 5-HT2C. Le travail de cette thèse a eu pour but d’élaborer un successeur à l’agomélatine possédant un profil pharmacologique similaire. Dans une première partie, des ligands à structure 4- et 6-azaindolique ont été synthétisés. Notre premier effort a été de développer la voie de synthèse de ces molécules via la réaction de Fischer, puis, ce travail a débouché sur l’optimisation de cette réaction par l’utilisation des micro-ondes. Par la suite, notre recherche s’est portée sur la synthèse de composés 7-azaindoliques et benzoindiques, ceci découlant d’une étude de la relation structure-activité entre les ligands et les récepteurs MT. Ensuite, ont été synthétisés des analogues à structure indolique ayant une affinité pour les récepteurs MT1 et MT2 connue, sur laquelle nous avons greffé un motif bispyridinique sensé apporté une activité 5- HT2C. Enfin, des ligands indoliques dichlorés ont également été mis au point. L’ensemble de ce travail a permis l’élaboration de quelques composés dont le profil est intéressant et qui sont toujours à l’étude. / Melatonin is a hormone produced by the pineal gland during the night. Some studies have shown that agonists of melatoninergic receptors (MT1 and MT2) could be efficient antidepressants. Few years ago, Agomelatine, an agonist of MT1, MT2 receptors and antagonist of 5-HT2C receptor, was developed by Les Laboratoires Servier, The goal of this thesis was to design a molecule with a similar pharmacological profile. First, some 4- and 6-azaindolic ligands were synthesised. We work around the development of the method to synthesised this molecules via the Fischer cyclisation and improved it by micro-ondes using. Second, following structure-activity studies with MT receptors, we have synthesised 7-azaindolics and benzoindolics compounds. Third, some indolics analogs presenting a good MT1 and MT2 affinity were coupled with a bispyridinic entity to enhance an 5-HT2C activity. Finally, dichloroindolics ligands were synthesised. All this work allows the synthesis of interesting ligands. Some of these molecules are still on study.

La glycoprotéine P ou Pgp est une protéine de transport transmembranaire qui a pour rôle principal d'évacuer hors des cellules les xénobiotiques et les toxines. Elle agit comme une pompe à efflux et est surexprimée par certaines cellules cancéreuses. Ainsi, via ce mécanisme, les cellules tumorales peuvent devenir résistantes aux antitumoraux et conduire à l'échec des traitements lors de la chimiothérapie anticancéreuse. Aussi, la modulation de l'activité de cette protéine peut être un des moyens permettant l'amélioration des traitements anticancéreux. La Pgp possède plusieurs sites de fixation de substrats dont deux sont relativement proches spatialement : un site à stéroïdes et un site à ATP permettant d'hydrolyser l'ATP, source d'énergie nécessaire au fonctionnement de la Pgp. Notre objectif a été de synthétiser des modulateurs bivalents stéroïdes/bras/nucléosides. Pour cela, nous avons dans un premier temps préparé des analogues de bases puriques et plus particulièrement des didéazapurines, les 5- et 6-azaindoles et les trioxopyrrolopyridines correspondant puis effectué la glycosylation de ces derniers. Dans un second temps, des modulateurs stéroïdiens ont été synthétisés : plusieurs ont montré une bonne activité modulatrice de la Pgp. Enfin, des bras polyéthylènes glycols de longueurs variables ont été reliés à l'adénine pour être ensuite fixés aux stéroïdes via une fonction amide / P-glycoprotein Pgp is a transmembrane transporter protein that protects cells from potentially toxic exogenous compounds. This protein acts as a molecular pump and is overexpressed in cancer cells. So via that mechanism, tumor cells exhibit intrinsic or acquired cross-resistance to diverse chemotherapeutic agents, resulting in the failure of chemotherapy for some cancers. The modulation of the efflux activity of that protein can be one of the mean that could increase anticancer treatments efficiency. Pgp has different substrates sites, two of which are spatially close : the steroid site and the ATP site, the latter is in charge of ATP hydrolysis which give the required energy for the Pgp efflux activity. Our goal was to synthesize bivalent modulators steroids/linker/nucleosides. First we have obtained purine bases analogues and particularly didéazapurines such as 5- and 6-azaindoles and the corresponding trioxopyrrolopyridines, then we have carried out the glycosylation of those compounds. Then, steroids modulators have been synthesized : some of them have shown a good modulation activity toward Pgp. Finally, polyethylene glycols chains with different length have been grafted on adenine so that they could be attached to the steroids via an amide function

L’inhibition de protéines kinases constitue une voie pleine de promesses pour la découverte de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. En 2003, le criblage de la chimiothèque de l’Institut Curie/CNRS a permis de mettre en évidence une famille de composés actifs sur deux de ces enzymes : CK2 et Pim-1. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues des « hits » de la chimiothèque possédant le squelette 5-azaindole afin d’en améliorer les propriétés biologiques. La préparation de tels composés étant peu décrite dans la littérature, trois voies de synthèse flexibles et efficaces ont été développées. L’élaboration de 5-azaindoles diarylés symétriques a tout d’abord été mise au point par hétéroannélation pallado-catalysée à partir de dérivés de la 4-aminopyridine. Les composés monosubstitués en position 2 ont ensuite été obtenus par réaction domino sila-Sonogashira/cyclisation 5-endo. Enfin, un procédé one-pot couplage de Sonogashira/aminopalladation/élimination réductrice a permis d’accéder aux molécules diarylées non symétriques avec une régiosélectivité contrôlée. L’application de ces méthodologies a conduit à la préparation de 70 composés fonctionnalisés dont la cytotoxicité et l’activité inhibitrice sur CK2 ont été évaluées. Une étude structure-activité a été réalisée et les fragments d’intérêt que doit posséder une molécule de type 5-azaindole pour inhiber efficacement la kinase ont ainsi été identifiés. / Protein kinases represent promising targets for anti-cancer drug design. In 2003, inhibitors of two of these enzymes, CK2 and Pim-1, were identified by the screening of the Curie Institute/CNRS small-molecule library. The aim of this thesis was to synthesize derivatives of these hits with a 5-azaindole scaffold in order to optimize their biological activity. As the synthesis of such molecules was not reported in the literature, efficient and flexible procedures were developed to access to these structures. Diarylated symmetrical 5-azaindoles were thus prepared by palladium-catalyzed heteroannulation from 4-aminopyridines derivatives. The methodology was subsequently extended to silylalkynes and led to monoarylated products through domino sila-Sonogashira/5-endo cyclization. Finally, a one-pot Sonogashira coupling/aminopalladation/reductive elimination afforded unsymmetrical compounds with a total control of the regioselectivity. Using these methodologies, 70 functionalized molecules were easily prepared. Their cytotoxicity and biological activity as CK2 inhibitors were then evaluated. A structure-activity relationship study was performed, which led to the identification of two key structural elements for the CK2 inhibitory potency of 5-azaindoles.