Mondialement, le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cancer du poumon (CP) constituent un problème majeur de santé publique. Plusieurs études d'association gène candidat ont montré que les SNPs de gènes candidats à la réparation d'ADN et au métabolisme des monocarbones (MMC) influencent le risque de CHC et CP. Toutefois, aucune étude n'a évalué, de façon exhaustive, l'influence des SNPs de la réparation d'ADN ou du MMC avec le risque de CP ou de CHC. Notre étude vise à identifier - à l'aide de deux SNP array de 384 SNPs - les polymorphismes génétiques de la réparation d'ADN et du MMC qui sont prédictifs du risque de CHC chez des Caucasiens cirrhotiques. Nous avons aussi recherché les déterminants génétiques de la réparation d'ADN associés au risque de CP. Nos résultats ont montré que six SNPs du gène BRIP1 (BRCA1interacting protein C?terminal helicase ; rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, et rs11871785) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie virale selon le modèle génétique additif. Après correction de "False Discovery Rate", BRIP1 rs4986764 et rs1557720 étaient significativement associés au risque de CHC. Deux SNPs du MMC situés sur GGH (rs11545076 et rs11545077) étaient significativement associés au risque de CHC chez les patients porteurs d'une cirrhose d'étiologie non virale. Par ailleurs, seul le polymorphisme POLL rs3730477 était associé à un risque accru de CP dans le modèle génétique récessif. La dernière partie de notre étude était consacrée à l'analyse comparée d'hémogrammes et des dommages d'ADN chez des conducteurs de taxi-moto (CTM) de Cotonou - exposés à l?air pollué par le benzène et les HAPs -, et les témoins non exposés. Nos résultats ont montré une réduction significative du nombre des globules blancs, lymphocytes, neutrophiles et plaquettes, avec une misincorporation accrue d'uracile, de 8 oxodG et la présence d'un adduit majeur d'ADN chez les CTM par rapport aux témoins. En conclusion, nous avons identifié six variants sur BRIP1 et deux variants sur GGH associés au risque de CHC sur une cirrhose d'étiologie virale et non virale, respectivement. De plus, nous avons montré que POLL rs3730477 est un prédicteur significatif du risque de cancer du poumon. Une validation de ces résultats dans des cohortes indépendantes s'avère indispensable / Worldwide, hepatocellular carcinoma (HCC) and lung cancer (LC) represent a major public health problem. Previous studies reported associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) in DNA repair or monocarbon metabolism (MCM) genes and LC or HCC risk. However, influences of these SNPs on LC or HCC risk have not been comprehensively evaluated. Our study aimed to identify potential interesting DNA repair and MCM gene variants associated with HCC risk in cirrhotic Caucasians. To this end, we used the Illumina's GoldenGate® technology and performed a comprehensive investigation of 384 SNPs on 94 DNA repair genes and 384 SNPs on 77 MCM genes. This comprehensive SNP-array fine mapping approach was also used to identify potential interesting DNA repair gene variants associated with susceptibility to LC in Caucasians. Our results showed that six variants on BRIP1 gene (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase: rs4986763, rs4986764, rs1557720, rs4986765, rs2191248, and rs11871785) were significantly associated with HCC risk in patients carrying hepatitis virus-associated cirrhosis under an additive genetic model. After false discovery rate (FDR) correction for multiple testing, BRIP1 rs4986764 and rs1557720 displayed statistically significant associations with HCC risk. Two SNPs on GGH gene were associated with HCC risk in patients carrying non viral cirrhosis. In our study, only POLL rs3730477 was associated with an increased LC risk under a recessive genetic model (OR=2.81, 95% CI 1.51?5.24). Lastly, we evaluated hematologic changes and levels of DNA adducts, 8-oxodG, dU, and m5dC in Cotonou's motorbike taxi drivers (MBTD) - exposed to air pollution by benzene and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - compared to unexposed controls. Compared to controls, MBTD displayed a significant decrease in the number of white blood cells, lymphocytes, neutrophils and platelets, with the formation of an unknow DNA adduct, whereas uracil misincorporation and 8-oxodG levels in DNA were significantly increased. In conclusion, we identified six variants on BRIP1 gene and two variants on GGH gene that are associated with susceptibility to HCC. In addition, POLL rs3730477 variant was associated with susceptibility to LC. Replication of these findings in independent cohorts is warranted

No description available.

Abstract Two major genes are involved in hereditary predisposition to breast and ovarian cancer – BRCA1 and BRCA2. However, germline mutations in these tumor suppressors account for a maximum 20% of the familial breast cancer cases. A significant portion of the genes predisposing to this disease is unknown and therefore needs to be discovered. The aim of this study was to identify novel breast cancer susceptibility genes from the interweaving BRCA/Fanconi anemia (FA) pathway. Five candidate genes – MERIT40, ABRAXAS, BRIP1, CHK1, and FANCA – were screened for mutations by utilizing conformation-sensitive gel electrophoresis and sequencing, or with multiplex ligation-dependent probe amplification in blood DNA samples of Finnish familial breast cancer patients. Investigation of the MERIT40 gene revealed novel nucleotide changes, being the first report on mutation screening of this gene. None of the observed alterations, however, appeared to be disease related, suggesting that germline mutations in MERIT40 are rare or absent in breast cancer patients. A missense alteration (c.1082G>A, leading to Arg361Gln) was identified in ABRAXAS in 3 out of 125 Northern Finnish breast cancer families (2.4%), but not in any of the 867 healthy controls. The prevalence of the mutation between familial and control cases was statistically significantly different (p=0.002). ABRAXAS c.1082G>A appears to have pathological significance based on its exclusive occurrence in cancer cases, evolutionary conservation, disruption of a putative nuclear localization signal, reduced nuclear localization of the protein, and defective accumulation at DNA damage sites. The BRIP1 (FANCJ) and CHK1 genes were screened for large genomic rearrangements, but no abnormalities were detected, ruling out a significant contribution to breast cancer susceptibility in the Northern Finnish population. A novel large heterozygous deletion was identified in the FANCA gene in one out of 100 breast cancer families, removing the promoter and the first 12 exons. The deletion allele was not present in the tested controls, suggesting that it might contribute to breast cancer susceptibility. This is the first report on the association of a large-size germline deletion in a gene acting in the upstream part of the FA signaling pathway with familial breast cancer. / Tiivistelmä BRCA1 ja BRCA2 ovat kaksi tärkeintä perinnöllisen rinta- ja munasarjasyövän alttiusgeeniä. Niissä esiintyvät ituradan muutokset selittävät kuitenkin vain noin 20 % familiaalisista rintasyöpätapauksista. Suurin osa alttiusgeeneistä on edelleen tunnistamatta ja näitä tekijöitä etsitään aktiivisesti. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ollut tunnistaa uusia alttiustekijöitä toisiinsa läheisesti liittyviltä BRCA/Fanconin anemia (FA) signaalinsiirtoreiteiltä. Viisi kandidaattigeeniä - MERIT40, ABRAXAS, BRIP1, CHK1 ja FANCA – kartoitettiin mutaatioiden suhteen suomalaisissa rintasyöpäperheissä käyttämällä konformaatiosensitiivistä geelielektroforeesia ja sekvensointia, tai multiplex ligation-dependent probe amplification- menetelmää. MERIT40-geenissä havaittiin useita aikaisemmin raportoimattomia nukleotidimuutoksia, mutta yhdenkään niistä ei havaittu liittyvän rintasyöpäalttiuteen. MERIT40-geenimuutosten mahdollista yhteyttä rintasyöpäalttiuteen ei ole tutkittu aikaisemmin. ABRAXAS-geenissä havaittiin missense-mutaatio (c.1082G>A, joka johtaa Arg361Gln aminohappokorvautumiseen) kolmessa pohjoissuomalaisessa rintasyöpäperheessä (3/125, 2.4 %). Muutosta ei havaittu terveissä kontrolleissa (N=867), ja ero mutaation esiintyvyydessä familiaalisten rintasyöpätapausten ja terveiden kontrollien välillä oli tilastollisesti merkitsevä (p=0.002). ABRAXAS c.1082G>A-muutos on todennäköisesti patogeeninen, sillä kyseinen aminohappopaikka on evolutiivisesti konservoitunut ja sijaitsee todennäköisellä tumaanohjaussignaalialueella. Funktionaaliset kokeet osoittivat, että mutatoitunut proteiinituote lokalisoitui villityypin proteiinia heikommin tumaan ja sen ohjautuminen DNA-vaurioalueille oli puutteellista. BRIP1- (FANCJ) ja CHK1-geeneistä etsittiin laajoja genomisia uudelleenjärjestelyjä, mutta niitä ei havaittu. Näin ollen kyseisillä muutoksilla ei ole merkittävää roolia perinnöllisessä rintasyöpäalttiudessa suomalaisessa väestössä. FANCA-geenissä havaittiin laaja heterotsygoottinen deleetio yhdessä tutkitusta 100 rintasyöpäperheestä. Deleetio poistaa geenin promoottorialueen lisäksi sen 12 ensimmäistä eksonia. Deleetioalleelia ei havaittu terveissä kontrolleissa, joten se mahdollisesti liittyy perinnölliseen rintasyöpäalttiuteen. Tutkimus on ensimmäinen, jossa raportoidaan laaja genominen deleetio FA-signaalinsiirtoreitin ylävirran geenissä familiaalisessa rintasyövässä.