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Atividade Antiproliferativa de Benzaldeído Canfeno Tiossemicarbazonas em Células de Melanoma Humano (SK-MEL-37) / Antiproliferative Activity Benzaldehyde Camphene Thiosemicarbazone in Human Melanoma Ceels(SK-MEL-37)SOARES, Paula Roberta Otaviano 21 May 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008-05-21 / The thiosemicarbazones are chemical compounds of considerable scientific interest
due to their important biological properties, such as antitumoral, antibacterial, antiviral, and
antiprotozoal, among others. The studied compounds have the natural monoterpene
camphene in the R4 position and the benzaldehyde in R2, with the substitution in the ring for
different (R) groups, making this work unique.
In this way, thirteen different compounds were derived from the benzaldehyde
camphene thiosemicarbazone: camphene isotyiocyanate, camphene thiosemicarbazide,
benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, p-metyl benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone, p-methoxy benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, o-chloro
benzaldehyde camphene thiosecarbazone, m-chloro benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone, p-chloro-benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, o-nitrobenzaldehyde
camphene thiosemicarbazone, m-nitro- benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone, p-nitrobenzaldehyde camphene thiosemicarbazone, p-dimetylamino
benzaldehyde camphene thiosemicarbazone and p-hydroxy benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone. The experiments were conducted in vitro using human melanoma cells
(SK-Mel-37), because the melanoma is the most serious type of skin cancer due to its high
possibility to metastasize and its resistance to the induction of apoptosis by antineoplastic
drugs. We first performed a visual screening to observe if there was detachment of more
than 85% of the total number of cells, after treatment with the sole concentration of 100 μM.
Thus, six compounds were selected: benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, m-chloro
benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, m-nitro-benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone, p-dimetylamino benzaldehyde camphene thiosemicarbazone, p-hydroxy
benzaldehyde camphene thiosemicarbazone e p-methoxy benzaldehyde camphene
thiosemicarbazone. The morphological analysis of the treated cells, by inverted phase
contrast microscope and Giemsa stain, showed intense cellular vacuolization and nuclear
fragmentation. In the cellular viability test, through the MTT colorimetric assay, the
compounds showed IC50 (inhibitory concentration for 50% of the cells) values between 12, 84
μM and 32, 18 μM, which are bellow of those described in the literature for compounds with
antineoplastic action. The analysis of nuclear fragmentation by fluorescence microscopy was
performed by the incorporation of propidium iodide, and it was observed, at different time
points, a progressive increase of cellular damage and a pronounced nuclear fragmentation
after the cellular detachment. The analysis of the DNA fragmentation by agarose gel
electrophoresis revealed that the unequivocal cytotoxic action of the compounds occurred by
apoptosis. Our results showed that six compounds derived from the benzaldehyde
camphene thiosemicarbazones had cytotoxic activity in human melanoma cells (SK-Mel-37)
in vitro, and constitute potential candidates for future analysis aiming its therapeutic
application. / As tiossemicarbazonas são compostos de considerável interesse científico devido às
suas importantes propriedades biológicas, tais como antitumoral, antimicrobiana, antiviral,
antiprotozoária, dentre outras. Os compostos estudados apresentam o monoterpeno natural
canfeno na posição R4 e o benzaldeído em R2, com substituição no anel por diferentes
grupos (R), o que confere ao presente trabalho um caráter inédito.
Dessa forma, foram apresentados para este estudo onze diferentes compostos
derivados de benzaldeído canfeno tiossemicarbazona: benzaldeído canfeno
tiossecarbazona, p-metil benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, p-metóxi benzaldeído
canfeno tiossemicarbazona, o-cloro benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, m-cloro
benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, p-cloro benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, onitro
benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, m-nitro benzaldeído canfeno
tiossemicarbazona, p-nitro benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, p-dimetilamino
benzaldeído canfeno tiossemicarbazona e p-hidróxi benzaldeído canfeno
tiossemicarbazona, além de isotiocianato canfeno e canfeno tiossemicarbazida. Os
experimentos foram realizados in vitro utilizando-se células de melanoma humano (SKMel-
37), visto que o melanoma é o tipo mais grave de câncer de pele devido à sua alta
possibilidade de metástase e resistência à indução de apoptose por drogas antineoplásicas.
Inicialmente, realizamos um screening visual observando-se o desprendimento de mais de
85% do total das células, após tratamento com a concentração única de 100 μM. Dessa
análise, foram selecionados seis compostos: benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, mcloro-
benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, m-nitro-benzaldeído canfeno
tiossemicarbazona, p-dimetilamino-benzaldeído canfeno tiossemicarbazona, p-hidróxibenzaldeído
canfeno tiossemicarbazona e p-metóxi benzaldeído canfeno
tiossemicarbazona. A análise morfológica das células tratadas e coradas com Giemsa e
observadas através de microscópio óptico invertido em contraste de fase demonstrou
intensa vacuolização celular e fragmentação nuclear. Na análise da viabilidade celular,
através do ensaio colorimétrico do MTT, os compostos apresentaram valores de IC50
(Concentração Inibitória para 50% das células) entre 12,84 μM e 32,18 μM, valores que se
encontram abaixo do descrito na literatura para compostos com ação antineoplásica. A
análise da fragmentação nuclear através de microscopia de fluorescência foi realizada pela
incorporação de iodeto de propídio. Observamos, em diferentes tempos, o aumento
progressivo dos danos celulares e a fragmentação nuclear pronunciada após o
desprendimento das células. A análise de fragmentação de DNA por eletroforese em gel de
agarose revelou de maneira inequívoca que a ação citotóxica observada ocorre por
apoptose. Os resultados obtidos demonstraram que seis compostos derivados do
benzaldeído canfeno tiossemicarbazonas apresentaram atividade citotóxica em células de
melanoma humano (SK-Mel-37) in vitro, e são candidatos promissores para as análises
futuras visando à sua aplicação terapêutica.
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