A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

Orientador: Edson Antunes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T00:06:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RamosFilho_AntonioCelsoS._M.pdf: 1693116 bytes, checksum: 4526088a65a406983163ece45558e71c (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A hipertensão renovascular é uma forma secundária da hipertensão arterial, que corresponde de 1-5% dos casos de hipertensão. A associação entre hipertensão arterial e disfunções miccionais foi observada no modelo experimental de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Até o momento nenhum estudo avaliou as disfunções miccionais em animais hipertensos renovasculares. Dessa forma, neste estudo, caracterizamos a disfunção miccional em ratos hipertensos renovasculares através do modelo de dois rins, um clip (2K-1C). Em ratos Wistar (200-220 g) colocou-se um clip em torno da artéria renal. Depois de oito semanas, os ratos foram utilizados. Realizou-se estudo cistométrico em ratos anestesiados, assim como curvas concentração-resposta para agentes contráteis e relaxantes em detrusor isolado (DSM). Foram também realizados estudos histomorfométricos e da expressão de RNAm dos receptores muscarínicos M3 e M2 em DSM isolado. Os resultados histomorfométricos mostraram aumentos significantes na espessura da parede da bexiga, no volume intravesical, na densidade de musculatura lisa e na densidade de fibras neurais no grupo 2K-1C em comparação ao SHAM. O agonista muscarínico, carbacol, produziu contrações concentração-dependentes do DSM, as quais foram significantemente maiores no grupo 2K-1C. O inibidor da Rho-quinase, Y27-632 (10 µM), reduziu significantemente a contração induzida pelo carbacol nos ratos SHAM e 2K-1C; porém, no grupo 2K-1C, o DSM continuou hiperativo na presença do Y27-632. A estimulação elétrica (1 - 32 Hz) produziu contração freqüência-dependente do DSM as quais foram maiores no grupo 2K-1C. O agonista purinérgico P2X, ?,?-metileno-ATP (1 - 100 µM), o KCl (1 - 300 µM) e o Ca2+ extracelular (0,01-100 µM) produziram contrações concentração-dependente; porém, não observamos diferenças entre o grupo SHAM e 2K-1C. O agonista não seletivo ?-adrenérgico, isoproterenol, o agonista seletivo ?2-adrenérgico, metaproterenol, e o agonista seletivo ?3-adrenérgico, BRL37-344, produziram relaxamentos menores do DSM nos ratos 2K-1C, e também redução nos níveis intracelulares de AMPc nos detrusores. O efeito relaxante ao nitroprussiato de sódio e BAY41-2272 mantiveram-se iguais nos animais SHAM e 2K-1C. A expressão do RNAm do receptor muscarínico M3 (mas não do M2) no DSM foi significantemente maior nos ratos 2K-1C em comparação ao grupo controle. Os tratamentos crônicos com losartan e captopril normalizaram a pressão arterial sistólica dos animais 2K-1C, normalizaram a função miccional, e reduziram a hipercontratilidade do detrusor induzida pela estimulação elétrica e pelo carbacol, assim como restabeleceram o relaxamento induzido pelo isoproterenol ao nível do grupo SHAM. Concluimos que os ratos hipertensos renovasculares apresentam hiperatividade do detrusor, a qual envolve remodelamento tecidual e aumento da contração via receptor muscarínico M3 associado à redução no relaxamento ?-adrenérgico com redução da sinalização intracelular e produção de AMPc. Os tratamentos com losartan e captopril restauram a função miccional dos animais 2K-1C / Abstract: Renovascular hypertension is a secondary form of arterial hypertension, accounting for 1-5% of cases in unselected population. Association between arterial hypertension and urinary bladder dysfunction has been reported in spontaneously hypertensive rats, but no study evaluated the bladder dysfunction in renovascular hypertensive animals. Therefore, in this study, we explored the bladder dysfunction in renovascular hypertensive rats, using the two-kidney one-clip (2K-1C) model. A silver clip was placed around the renal artery of male Wistar Kyoto rats (200-220 g). After eight weeks, rats were used. Cystometric study in anesthetized rats, along with concentration-response curves to both contractile and relaxant agents in isolated detrusor smooth muscle (DSM) were performed. Histomorphometry and mRNA expression of muscarinic M3 and M2 receptors in DSM were also determined. The histomorphometric data showed significant increases in bladder wall thickness, intravesical volume and density of smooth muscle, as well as density of neural fibers in the 2K-1C group compared with SHAM. The muscarinic agonist carbachol produced concentration-dependent DSM contractions, which were markedly greater in 2K-1C rats. The Rho-kinase inhibitor Y27-632 (10 µM) significantly reduced the carbachol-induced contractions in sham and 2K-1C rats, but DSM in 2K-1C rats remained overactive in the presence of Y27632. Electrical-field stimulation (EFS; 1-32 Hz) produced frequency-dependent DSM contractions that were also greater in 2K-1C group. The P2X receptor agonist ?,?-methylene ATP (1-100 µM), KCl (1-300 mM) and extracellular Ca2+ (0.01-100 M) produced concentration-dependent DSM contractions, but no changes among sham and 2K-1C rats were seen. In 2K-1C rats, the non-selective ?-adrenoceptor agonist isoproterenol, the ?2-adrenoceptor agonist metaproterenol and the ?3-adrenoceptor agonist BRL 37-344 produced lower DSM relaxations, as well as decreased cAMP levels. The relaxant responses to sodium nitroprusside and BAY 41-2272 remained unchanged in 2K-1C rats. Expression of mRNA of muscarinic M3 (but not of M2) receptors in DSM was significantly increased in 2K-1C rats. The chronic treatment with losartan and captopril normalized the blood systolic pressure of 2K-1C animals, improved their urinary function by reducing DSM hypercontractility to EFS and carbacol stimulation, and restored the relaxation induced by the ?-adrenergic agonist isoproterenol to the level of SHAM group. In conclusion, renovascular hypertensive rats exhibit overactive DSM that involves tissue remodeling and enhanced muscarinic M3-mediated contractions associated with reduced ?-adrenoceptor-mediated signal transduction. The treatments with losartan and captopril improved urinary function of 2K-1C animals / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2018-05-04T11:31:40Z No. of bitstreams: 1 rosavirginiadiasguerrero.pdf: 1157086 bytes, checksum: 8cdc3732c7d0fbf596e17da13771b8de (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-09-03T16:01:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rosavirginiadiasguerrero.pdf: 1157086 bytes, checksum: 8cdc3732c7d0fbf596e17da13771b8de (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-03T16:01:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rosavirginiadiasguerrero.pdf: 1157086 bytes, checksum: 8cdc3732c7d0fbf596e17da13771b8de (MD5) Previous issue date: 2018-03-26 / Introdução: Pacientes com cirrose hepática podem apresentar alterações hemodinâmicas em repouso, caracterizada por menores valores pressóricos. Além dessas alterações em repouso, esses pacientes também podem apresentar alterações durante situações que demandem maior exigência do sistema cardiovascular. Dentre essas situações o exercício físico e estresse mental ganham destaque. Com relação ao exercício físico, verificamos que pacientes com cirrose hepática apresentam resposta pressórica diminuída durante o exercício físico isométrico. Assim, é possível que esses pacientes também apresentem alterações hemodinâmicas frente ao estresse mental. Objetivo: Avaliar parâmetros hemodinâmicos durante o estresse mental em pacientes com cirrose hepática. Métodos: Foram avaliados 19 pacientes com cirrose hepática (13 Child A, 5 Child B e 1 Child C) divididos nos seguintes grupos: Pacientes sem uso de β-bloqueador (Grupo Sem β, n=11) e pacientes com uso de β-bloqueador (Grupo Com β, n=8). Adicionalmente, um grupo composto por 16 pessoas sem cirrose hepática (Grupo Controle), pareado por idade e sexo, foi avaliado. O estresse mental foi induzido pelo Stroop Color Word Conflict Test. Foram mesuradas as variáveis pressão arterial batimento a batimento (Finometer®), frequência cardíaca pelo eletrocardiograma (Biopac) e fluxo sanguíneo do antebraço pela pletismografia de oclusão venosa (Hokanson®) durante 3 minutos basais seguidos de 3 minutos de estresse mental. A condutância vascular periférica foi calculada dividindo o fluxo sanguíneo do antebraço pela pressão arterial média e reportada em unidades. Foi realizado test t para as variáveis em repouso e Anova de dois fatores para a resposta (Δ) ao estresse mental, considerado significativo p≤0,05. Resultados: Em repouso, não foram observadas diferenças entre os grupos Sem β e Controle para pressão arterial sistólica (135±18 vs. 132±13 mmHg p=0,58), pressão arterial diastólica (74±7 vs. 73±8 mmHg p=0,82), frequência cardíaca (64±8 vs. 69±10bpm p=0,16) e condutância vascular do antebraço (2,98±1,08 vs. 2,83±1,05unidades p=0,72), respectivamente. Durante o estresse mental, apesar do aumento significativo em relação ao basal efeito tempo p<0,01 dos grupos Sem β e Controle na pressão arterial sistólica (Δ1ºmin: 3±1 vs. 9±1; Δ2ºmin: 5±3 vs. 12±2; Δ3ºmin: 6±3 vs. 11±2 mmHg, respectivamente efeito interação p=0,09) e na pressão arterial diastólica (Δ1º min: 2±1 vs. 5±1; Δ2ºmin: 3±1 vs. 7±1; Δ3ºmin: 3±1 vs. 6±1 mmHg, respectivamente efeito da interação p=0,06), o grupo Sem β apresentou resposta significativamente deprimida em relação ao Controle efeito do grupo p=0,04 e p=0,03 respectivamente. A frequência cardíaca aumentou significativamente em relação ao basal efeito do tempo p=<0,01 e de forma semelhante entre os grupos Sem β e Controle (Δ1ºmin: 6±2 vs. 12±2; Δ2ºmin: 6±2 vs. 10±2; Δ3ºmin: 6±2 vs. 9±2 bpm, respectivamente efeito interação p=0,09). Por outro lado, apesar do aumento significativo em relação ao basal observado em ambos os grupos efeito do tempo p=<0,01, a resposta da condutância vascular periférica foi significativamente maior no grupo Sem β em relação ao grupo Controle (Δ1ºmin: 1,08±0,33 vs. 1,34±0,33; Δ2ºmin: 1,28±0,33 vs. 0,79±0,27; Δ3ºmin: 1,62±0,34 vs. 0,50±0,28 unidades, respectivamente efeito da interação p=0,01). Com relação ao grupo Com β, em repouso, a frequência cardíaca foi significativamente menor em relação ao grupo Controle (58±9 vs. 69±10bpm p=0,01). Os grupos Com β e Controle foram semelhantes em repouso para os valores de pressão arterial sistólica (132±16 vs. 132±13mmHg p=0,93), pressão arterial diastólica (69±6 vs. 73±8mmHg p=0,13) e condutância vascular periférica (2,38±0,66 vs. 2,83±1,05unidades p=0,21), respectivamente. Durante o estresse mental os grupos Com β e Controle apresentaram aumento significativo em relação ao basal efeito do tempo p<0,01 e de forma semelhante para pressão arterial sistólica (Δ1ºmin: 6±2 vs. 9±1; Δ2ºmin: 11±3 vs. 12±2; Δ3ºmin: 10±3 vs. 11±2 mmHg efeito da interação p=0,66), pressão arterial diastólica (Δ1ºmin: 4±1 vs. 5±1; Δ2ºmin: 6±2 vs. 7±1; Δ3ºmin: 5±2 vs. 6±1 mmHg efeito da interação p=0,93), frequência cardíaca (Δ1ºmin: 9±3 vs. 12±2; Δ2ºmin: 9±3 vs. 10±2; Δ3ºmin: 8±3 vs. 9±2 bpm efeito da interação p=0,55) e condutância vascular periférica (Δ1ºmin: 1,73±0,48 vs. 1,34±0,34; Δ2ºmin: 1,04±0,39 vs. 0,79±0,27; Δ3ºmin: 0,66±0,26 vs. 0,50±0,19 unidades efeito da interação p=0,83). Conclusão: Pacientes com cirrose hepática sem uso de β-bloqueador apresentam resposta deprimida da pressão arterial sistólica e diastólica e vasodilatação exacerbada durante o estresse mental agudo quando comparados aos indivíduos sem cirrose hepática. Além disso, sugere-se que essas respostas inadequadas sejam normalizadas com o uso do β-bloqueador. / Introduction: Patients with hepatic cirrhosis may show hemodynamic alterations at rest, marked by low values of blood pressure. Besides those alterations at rest, these patients also may show alterations in situations that demand a greater exigence from the cardiovascular system. Among those situations, physical exercise and mental stress are prominent. In regard to physical exercise, we noted that patients with hepatic cirrhosis show a low blood pressure response during isometric physical exercise. Thus, these patients are also likely to show hemodynamic alterations due to mental stress. Objective: Evaluate hemodynamic parameters during mental stress in patients with hepatic cirrhosis. Methods: Nineteen patients with hepatic cirrhosis were evaluated (13 Child A, 5 Child B and 1 Child C) distributed in the following groups: Patients without use of beta-blocker (Group Without β Adrenergic Receptor, n=11) and patients with use of β Adrenergic Receptor (Group with β, n=8). In addition, a group integrated by 16 people with no hepatic cirrhosis (Group Control), paired in age and gender, was evaluated. The mental stress was induced by Stroop Color Word Conflict Test. The blood pressure variables were measured beat by beat (Finometer®), the cardiac frequency by electrocardiogram (Biopac) and the blood flow of the forearm by plethysmograph of venous occlusion (Hokanson®) during 3 basal minutes followed by 3 minutes of mental stress. The peripheral vascular conductance was calculated dividing the blood flow of the forearm by the mean blood pressure and reported in unities. A T test was carried out on the at-rest variables and Anova of two factors for the response (Δ) to mental stress, considered significant p≤0,05. Results: At rest, there were not differences observed between the groups without β and Control for systolic blood pressure (135±18 vs. 132±13 mmHg p=0,58), diastolic blood pressure (74 ±7 vs. 73±8 mmHg p=0,82), cardiac frequency (64±8 vs. 69±10bpm p=0,16) and peripheral vascular conductance (2,98±1,08 vs. 2,83±1,05 unities p=0,72), respectively. During mental stress, despite the significant increase in regard to the basal time effect p<0,01 of the two groups Without β and Control in the systolic blood pressure (Δ1ºmin: 3±1 vs. 9±1; Δ2ºmin: 5±3 vs. 12±2; Δ3ºmin: 6±3 vs. 11±2 mmHg, respectively interaction effect p=0,09) and in the diastolic blood pressure (Δ1º min: 2±1 vs. 5±1; Δ2ºmin: 3±1 vs. 7±1; Δ3ºmin: 3±1 vs. 6±1 mmHg, respectively interaction effect p=0,06), the group Without β showed a significantly depressed response compared with the Group Control group effect p=0,04 e p=0,03 respectively. The cardiac frequency significantly increased in regard to the basal time effect p=<0,01 and in the same way among the groups Without β and Group Control (Δ1ºmin: 6±2 vs. 12±2; Δ2ºmin: 6±2 vs. 10±2; Δ3ºmin: 6±2 vs. 9±2 bpm, respectively interaction effect p=0,09). On the other hand, despite the significant increase in regard to the basal time effect p=<0,01 observed in both groups, the response of the peripheral vascular conductance was crucially greater in the group Without β compared with the Group Control (Δ1ºmin: 1,08±0,33 vs. 1,34±0,33; Δ2ºmin: 1,28±0,33 vs. 0,79±0,27; Δ3ºmin: 1,62±0,34 vs. 0,50±0,28 unities, respectively interaction effect p=0,01). In regard to the group With β, at rest, the cardiac frequency was significantly lower compared with the Group Control (58±9 vs. 69±10bpm p=0,01). The groups With β and Control were similar at rest in terms of systolic blood pressure values (132±16 vs. 132±13mmHg p=0,93), diastolic blood pressure (69±6 vs. 73±8mmHg p=0,13) and peripheral vascular conductance (2,38±0,66 vs. 2,83±1,05 unities p=0,21). During mental stress the groups With β and Control showed a significant increase in regard to basal time effect p<0,01 and, likewise, for systolic blood pressure (Δ1ºmin: 6±2 vs. 9±1; Δ2ºmin: 11±3 vs. 12±2; Δ3ºmin: 10±3 vs. 11±2 mmHg interaction effect p=0,66), diastolic blood pressure (Δ1ºmin: 4±1 vs. 5±1; Δ2ºmin: 6±2 vs. 7±1; Δ3ºmin: 5±2 vs. 6±1 mmHg interaction effect p=0,93), cardiac frequency (Δ1ºmin: 9±3 vs. 12±2; Δ2ºmin: 9±3 vs. 10±2; Δ3ºmin: 8±3 vs. 9±2 bpm interaction effect p=0,55), and peripheral vascular conductance (Δ1ºmin: 1,73±0,48 vs. 1,34±0,34; Δ2ºmin: 1,04±0,39 vs. 0,79±0,27; Δ3ºmin: 0,66±0,26 vs. 0,50±0,19 unities interaction effect p=0,83). Conclusion: Patients with hepatic cirrhosis without use of beta-blocker show a depressed response in the systolic and diastolic, as well as in the exacerbated vasodilation during acute mental stress when compared with individuals without hepatic cirrhosis. Besides that, those inadequate responses are suggested to be normalized with the use of beta-blocker.

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This thesis deals with the influence of the newly synthesized drug on the electrical activity of the isolated heart of rat. Part of the thesis is a theoretical analysis of the use laboratory animals in experiments and ethical aspects related to the use of laboratory animals. There is also an analysis of drug testing, test substances, electrocardiography and methods used to detect and measure ECG signal. The two algorithms used for the QT interval are automated. The QT interval is the main indicator of cardiotoxicity and is considered to be the gold standard in evaluating the effect of the drug. In the practical part the ECG records obtained at the Faculty of Medicine at Masaryk University in Brno are processed. These records are dimmed manually and automatically. The manual dimming was consulted with a specialist in cardiography and statistically processed. Statistical processing served to compare with the results of the automatic ECG measurement. The algorithm is used to automate the measurement, and the results are compared with the reference points obtained from cardiology experts and manual measurement results. This work serves as a pilot study for the development and testing of a new active substance.

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