Orientador: Jose Augusto Rosario Rodrigues / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-10T08:48:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Milagre_CintiaDuartedeFreitas_D.pdf: 13975648 bytes, checksum: c19e1f34ffddd6515caebefac654ec04 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: As nikkomicinas são um grupo de antibióticos nucleosídeos dipeptídeos isoladas como metabólitos secundários de culturas de Streptomyces sp. Estes compostos são potentes inibidores da quitina sintetase, a enzima que atua na biossíntese da quitina e, exibem atividades fungicidas, inseticidas e acaricidas. Neste trabalho realizamos a síntese enantio- e diastereosseletiva do esqueleto de um análogo do resíduo N-terminal da nikkomicina B que contém três centros assimétricos contíguos através de duas rotas lineares distintas. As etapas chave em ambas as rotas consistiram na redução de compostos carbonílicos mediada por microorganismos e na otimização de reações de a-metilenação direta tipo Mannich para a obtenção de compostos carbonílicos a,b-insaturados. Enquanto a rota A gerou exclusivamente o esqueleto com configuração 3R,4R,5S (98% ee, 11,5% de rendimento global em 7 etapas), pela rota B obtivemos o esqueleto com configuração 3R,4R,5S e 3R,4S,5R (razão diastereoisomérica 1:12, 98% ee, 20% de rendimento global em 6 etapas) / Abstract: Nikkomycins are a group of nucleoside dipeptide antibiotics which have been isolated from Spretpomyces sp cultures as a secondary metabolites. These compounds are potent chitin synthetase inhibitors and they exhibit fungicidal, insecticidal and acaricidal activities. Herein we developed an enantio- and diastereoselective synthesis of a Nikkomycin B analogue skeletal, which contains three stereogenic centers, through two linear and distinct routes. The key steps in both routes consisted in carbonyl compounds reduction mediated by microorganisms and optimizations of direct Mannich-type a-methylenation reactions in order to obtain a,b-unsaturated carbonyl compounds. While the route A gave exclusively the skeletal with 3R,4R,5S configuration (99% ee and 11.5% global yield under 7 steps) the route B gave the skeletal with 3R,4R,5S and 3R,4S,5R configurations (d.r. 1:12, 98% ee and 20% global yield under 5 steps) / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

O tratamento mais comumente utilizado na inflamação é o uso de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE). Estes fármacos, por sua vez, inibem as cicloxigenases, enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas flogísticas, pela ação da fosfolipase A2. A síntese de compostos antiinflamatórios contendo núcleo pirrólico em suas estruturas vêm sendo um tópico muito atrativo e bastante estudado. O conhecimento do sítio de interação do fármaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substâncias candidatas a protótipos de novos fármacos. Portanto, esse trabalho consiste na síntese de derivados, contendo núcleo pirrólico, com potencial atividade antiinflamatória, com base na indometacina, protótipo da classe dos derivados arilalcanóicos. Os compostos foram obtidos, inicialmente via ciclização de β-enaminoésteres, entretanto devido à complexidade da rota sintética e alto custo de determinados reagentes, propôs-se a metodologia de Hantzsch, descrita por Roomi e McDonald (1970). Esta metodologia consiste na formação de derivados pirrólicos à partir da condensação de &#945-halocetonas e compostos 1,3-dicarbonílicos na presença de amônia. Com base nesta metodologia, foram sintetizados compostos contendo núcleo pirrólico em suas estruturas, partindo de β-enaminoésteres já sintetizados em nosso laboratório, como apresentado de maneira resumida no esquema 1 abaixo. (Veja arquivo em PDF). / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have successfully been employed in the treatment of inflammation. These drugs are potent and highly selective as cyclo-oxigenase (COX-2) inhibitors. Recently, several pyrroles have been synthesized and evaluated for selective COX-1 / COX-2 enzyme inhibition. This is an extremely attractive topic. Thus, these recent findings have led us to design new pyrroles from &#946-enaminoesters and α-halo ketonas (scheme 1). (See PDF file)

O tratamento mais comumente utilizado na inflamação é o uso de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE). Estes fármacos, por sua vez, inibem as cicloxigenases, enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas flogísticas, pela ação da fosfolipase A2. A síntese de compostos antiinflamatórios contendo núcleo pirrólico em suas estruturas vêm sendo um tópico muito atrativo e bastante estudado. O conhecimento do sítio de interação do fármaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substâncias candidatas a protótipos de novos fármacos. Portanto, esse trabalho consiste na síntese de derivados, contendo núcleo pirrólico, com potencial atividade antiinflamatória, com base na indometacina, protótipo da classe dos derivados arilalcanóicos. Os compostos foram obtidos, inicialmente via ciclização de β-enaminoésteres, entretanto devido à complexidade da rota sintética e alto custo de determinados reagentes, propôs-se a metodologia de Hantzsch, descrita por Roomi e McDonald (1970). Esta metodologia consiste na formação de derivados pirrólicos à partir da condensação de &#945-halocetonas e compostos 1,3-dicarbonílicos na presença de amônia. Com base nesta metodologia, foram sintetizados compostos contendo núcleo pirrólico em suas estruturas, partindo de β-enaminoésteres já sintetizados em nosso laboratório, como apresentado de maneira resumida no esquema 1 abaixo. (Veja arquivo em PDF). / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have successfully been employed in the treatment of inflammation. These drugs are potent and highly selective as cyclo-oxigenase (COX-2) inhibitors. Recently, several pyrroles have been synthesized and evaluated for selective COX-1 / COX-2 enzyme inhibition. This is an extremely attractive topic. Thus, these recent findings have led us to design new pyrroles from &#946-enaminoesters and α-halo ketonas (scheme 1). (See PDF file)