Die Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 2 ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust an funktioneller β-Zellmasse mit unzureichender Insulinbiosynthese und Insulinsekretion. Die Transkription des Insulingens ist eine wichtige β-Zell-spezifische Funktion. Der Transkriptionsfaktor MafA ist für die Aufrechterhaltung der β-Zell-Funktion bedeutend. Die MAPK Dual Leucin-Zipper Kinase (DLK) ist an der MafA-abhängigen Insulingentranskription beteiligt. In der vorliegenden Arbeit konnte mithilfe einer β-Zelllinie gezeigt werden, dass die DLK MafA hemmt. Daten aus Luciferase-Reportergenassays zeigten, dass über eine Hemmung der transkriptionellen Aktivität von MafA und über eine Hemmung der humanen Insulingentranskription die DLK zum Verlust der Insulinbiosynthese beitrug. Aus Immunoblotanalysen ging hervor, dass die Proteinmenge von MafA durch die DLK vermindert wurde. Mithilfe von Kernerkennungssequenzmutanten der DLK konnte nachvollzogen werden, dass die hemmende Wirkung der DLK auf die transkriptionelle Aktivität von MafA außerhalb des Zellkerns stattfand, vermutlich indem die DLK die ihr untergeordnete Kinase JNK aktivierte, welche wiederum MafA phosphorylierte und hemmte. Die DLK hemmte die Transkription des als Glucosesensor fungierenden Enzyms Glucokinase, welches für eine adäquate Insulinsekretion vonnöten ist. Mit einer Hemmung des anti-apoptotischen Proteins Bcl-xL durch die DLK wurden weitere Hinweise auf eine Beteiligung der DLK an der β-Zell-Apoptose geliefert. Eine Hemmung der Funktion der DLK könnte ein therapeutischer Ansatz sein, um eine weitere Progression des Diabetes mellitus Typ 2 zu verhindern.

The failure of β cells to secrete sufficient amounts of insulin is a key feature of diabetes mellitus. Each β cell secretes only a small amount of insulin upon stimulation in a highly regulated fashion: young insulin is preferentially released, whereas old insulin is mainly degraded within the β cell. How this process is regulated in vivo and likely altered in diabetes is currently unknown. We present here a transgenic pig model that allows the in vivo fluorescent labeling of age-distinct insulin secretory granule pools, hence providing a close-to-life readout of insulin turnover. This will enable the study of alterations in β cell function in an animal model close to humans.