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Thesis (Ph.D.)--University of Florida, 2004. / Typescript. Title from title page of source document. Document formatted into pages; contains 118 pages. Includes Vita. Includes bibliographical references.

Le diabète est une maladie grave et très fréquente. Elle est responsable de complications macrovasculaires dont l’artérite des membres inférieurs et microvasculaires dont les neuropathies périphériques. Desert hedgehog (Dhh) est l’un des trois membres de la famille hedgehog (Hh); cette protéine est notamment exprimée par les nerfs périphériques dont elle permet l’organisation structurale. Les membres de la famille Hh sont en outre impliqués dans la régulation de la physiologie des vaisseaux sanguins. Du fait de la diminution de l’expression de Dhh dans des conditions pathologiques comme le diabète, l’objectif de cette thèse a été de comprendre le rôle de cette protéine dans la physiopathologie des complications vasculaires associées au diabète. Nous avons montré d’une part que le défaut de Dhh altère la survie des nerfs en condition ischémique et ainsi entraîne un défaut de production par le nerf des facteurs pro-angiogéniques nécessaire à la réparation musculaire. D’autre part nous avons mis en évidence que le défaut d’expression de Dhh dans le nerf diabétique est responsable de la perte de l’intégrité de la barrière nerf-vaisseau et en conséquence de la neuropathie diabétique. Dhh apparait donc comme un nouvel acteur important du cross-talk nerf-vaisseau. La compréhension de sa fonction et de sa signalisation en font un candidat intéressant pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapie génique Dhh, agonistes de la voie Hh) dans le traitement des complications du diabète. / Diabetes is a serious and frequent illness. It is responsible for macrovascular complications such as peripheral arterial disease and microvascular complications such as peripheral neuropathy. Desert Hedgehog (Dhh) is one of the three hedgehog (Hh) family members; this protein is expressed by Schwann cells of peripheral nerves and is necessary to orchestrate the organisation of nerve sheaths (i.e. Epi-, Peri-, and Endoneurium) by signaling to perineurial cells. Moreover, the Hh family members are also known to regulate blood vessel physiology. Because we found that Dhh is downregulated in pathological conditions such as diabetes, the purpose of this PhD thesis is to understand the contribution of Dhh in diabetes-associated vascular complications. We have shown that Dhh deficiency impairs peripheral nerve survival in the ischemic muscle and, by doing so, decreases the pool of nerve-derived proangiogenic factors. Then we have found that Dhh knockdown in peripheral nerves is responsible for blood nerve barrier breakdown and consequently diabetic neuropathy. Dhh appears as a new actor that plays a crucial role in nerve-vessel cross-talk. The understanding of Dhh function and signaling makes it an interesting candidate for the development of new therapeutic strategies (gene therapy, Hh agonists) in the setting of diabetic complications.

A la suite d'une lésion nerveuse périphérique, de multiples altérations cellulaires et moléculaires participent à la régénération physiologique du nerf, mais induisent dans certains cas le développement d'une cicatrisation dysfonctionnelle et l'apparition d'une douleur neuropathique chronique. La régulation de la perméabilité vasculaire endoneurale du nerf lésé joue un rôle essentiel dans ces phénomènes de cicatrisation nerveuse, via notamment l'infiltration locale d'immunocytes. L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle spécifique de l'altération de la barrière hémato-nerveuse (BHN) au niveau du site lésé dans le développement des douleurs neuropathiques périphériques post-traumatiques. Nous avons montré à l'aide de modèles de constriction chronique du nerf sciatique et/ou infra-orbitaire que la disruption précoce de la BHN est un évènement clé de la neuropathie, favorisant l'infiltration locale de substances algogènes et d'immunocytes induisant une neuroinflammation, une sensibilisation périphérique et la neuropathie. L'altération des voies de signalisation Sonic Hedgehog, Wnt/?-caténine et TLR4 au niveau des cellules endothéliales endoneurales, favorise cette disruption en diminuant la synthèse des protéines de jonctions serrées, molécules clés de l'intégrité de la BHN. De plus, l'implication différentielle de ces voies dans des modèles de neurite et de neuropathie apporte un éclairage nouveau à la transition phénotypique entre neurite et neuropathie : alors que la neurite s'accompagne d'une perméabilité vasculaire endoneurale réversible, la neuropathie pourrait être considérée comme une pathologie de la perméabilité vasculaire chronique irréversible. / Following peripheral nerve injury, multiple cellular and molecular alterations occur within the nerve’s parenchyma, participating in physiological healing of the nerve, but can also lead to the development of dysfunctional nerve healing, translating as chronic neuropathic pain. The regulation of endoneurial microvascular permeability within the injured nerve plays a pivotal rôle in physiological and pathological nerve healing, notably via the local infiltration of pro-regenerative immunocytes. The main goal of this work was to study the specific role of local blood-nerve barrier disruption in the development of painful post-traumatic peripheral neuropathy. In sciatic nerve and/or infra-orbital nerve chronic constriction injury models, we showed that early disruption of the blood-nerve barrier is a key event in the development of neuropathy, allowing local infiltration of algogenic substances and immunocytes within the nerve’s parenchyma, responsible for local neuroinflammation, peripheral sensitization and peripheral neuropathic pain development. Among the homeostatic regulatory mecanisms of this barrier, the alteration of Sonic Hedgehog, Wnt/β-catenin and TLR4 signaling pathways in endoneurial endothelial cells, mediates the disruption of the blood-nerve barrier by downregulating key tight-junction proteins. Furthermore, the differential implication of these signaling pathways in models of neuritis and neuropathy shed light on the phenotypical transition between neuritis and neuropathy : As neuritis is associated with reversible endoneurial vascular permeability, neuropathy could be considered a disease of irreversible chronic vascular permeability.