A research report submitted to the School of Oral Health Sciences, University of the Witwatersrand, Johannesburg, in partial fulfilment of the requirements for the degree of Master of Dentistry in the branch Maxillofacial and Oral Surgery. Johannesburg 2014 / The reconstruction of osseous mandibular defects remains a significant challenge. The use of autologous bone for mandibular reconstruction is associated with numerous limitations, and alternatives to autologous bone would provide significant benefits for patients. The aim of this study was to evaluate and compare binary application of recombinant human bone morphogenetic protein 7 (rhBMP-7) and recombinant human transforming growth factor  (rhTGF-3) to solo application of recombinant human bone morphogenetic protein 7 (rhBMP-7) in full-thickness mandibular defects in the non-human primate Papio ursinus. In four baboons, a 2.5cm segmental defect was created in the mandible and stabilized with a 2.7mm titanium reconstruction plate. Two defects were implanted with rhBMP-7 solo, and the other two with binary application rhBMP-7 and rhTGF-3 at a ratio of 20:1. All four baboons were euthanazed at 180 days post implantation. All four specimens were radiographed prior to sectioning. Tissue processing and histomorphometry were done on the undecalcified sections prepared from the harvested mandible specimens. In all defects bone regeneration re-established bony continuity at six months. The mean area of the regenerate was 336 ± 107.5 mm2 (range 229-444.7) in the solo specimens, and 312 ± 63.5mm2 (range 249-376.6) in the binary specimens. Radiographic examination confirmed complete bone healing in all defects but variable restitution of defect volume. The regenerated bone had a trabecular pattern consistent with mature mandibular bone and the defect interfaces were indiscernible. Due to the small sample size no performance advantage could be identified between the two treatment groups. These results confirm that successful bone regeneration by tissue induction in surgically created mandibular defects can be achieved with osteogenic proteins of the transforming growth factor- superfamily.

Adipositas gehört zu den häufigsten Stoffwechselkrankheiten. Zur Basistherapie der Adipositas gehören eine gesunde Ernährungsweise und die Erhöhung der körperlichen Aktivität mit dem Ziel der Gewichtsreduktion. Körperliches Training führt neben der Verbesserung der Leistungsfähigkeit zu einer Reihe metabolischer Veränderungen, wie zur Reduktion der Fettmasse, zu Verbesserungen von chronischer Hyperglykämie, des Lipidstoffwechsels und des atherogenen, pro-inflammatorischen Adipokin-Serumprofils. Bone morphogenetic proteins (BMPs) werden auch im Fettgewebe produziert und spielen eine wichtige Rolle in der Adipogenese und Transdifferenzierung von Adipozyten. Vor kurzem wurde ein Zusammenhang zwischen der BMP-7 Serumkonzentration und Adipositas postuliert. Allerdings ist bisher nicht bekannt, ob eine Gewichtsreduktion mit Veränderungen der BMP-7 Serumkonzentration assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war es deshalb zu untersuchen, ob die Serumkonzentration von BMP-7 im Zusammenhang mit Körpergewicht, Fettverteilungsmuster, Parametern des Glukosestoffwechsels und der Insulinsensitivität bei Patienten mit Adipositas und Typ 2 Diabetes (n=213) stehen. Im Rahmen von zwei Interventionsstudien mit dem Ziel der Gewichtsreduktion wurde der Einfluss einer hypokalorischen Ernährungsweise mit zusätzlichem körperlichen Training über 6 Monate (n=19) sowie 6 Monaten nach einer bariatrischen Operation (n=14) auf die BMP-7 Serumkonzentration untersucht. Zusätzlich wurde die BMP-7-mRNA Expression im humanen omentalen und subkutanen Fettgewebe von 233 Patienten im Rahmen einer unabhängigen Querschnittstudie charakterisiert. Die BMP-7 Serumkonzentration ist unabhängig von Alter und Geschlecht, korreliert signifikant mit den nüchtern Insulin, C-Peptid und Glukose Serumkonzentrationen, mit der SFRP5-Konzentration bei Probanden ohne Typ2 Diabetes mellitus, signifikant negativ mit den Serumkonzentrationen von Gesamteiweiß, Chemerin, freien Fettsäuren (bei Männern), und DLK-1 (bei Frauen). Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der BMP-7-Serumkonzentration und ALAT. Die BMP-7 mRNA Expression ist im viszeralen Fettgewebe signifikant höher als im subkutanen Fettgewebe. Sowohl eine moderate Gewichtsreduktion von 8,8±6,5kg [2,0-26,6kg] durch kalorienreduzierte Ernährung als auch ein Gewichtsverlust von 45,3±7,4kg 6 Monate nach bariatrischer Chirurgie führten nicht zu einer signifikanten Veränderung der zirkulierenden BMP-7 Spiegel. Zusammengefasst zeigten die Querschnitts- und Interventionsstudien, dass erhöhte BMP-7- Serumkonzentrationen mit Hyperinsulinämie assoziiert sind, aber durch Gewichtsreduktion und Erhöhung der körperlichen Aktivität nicht signifikant beeinflusst werden können. Die erhöhte BMP-7-Expression im viszeralen Fettgewebe könnte eine intrinsische Besonderheit dieses Fettdepots sein und zur viszeralen Fehlverteilung des Fettgewebes bei Adipositas beitragen.

Adipositas gehört zu den häufigsten Stoffwechselkrankheiten. Zur Basistherapie der Adipositas gehören eine gesunde Ernährungsweise und die Erhöhung der körperlichen Aktivität mit dem Ziel der Gewichtsreduktion. Körperliches Training führt neben der Verbesserung der Leistungsfähigkeit zu einer Reihe metabolischer Veränderungen, wie zur Reduktion der Fettmasse, zu Verbesserungen von chronischer Hyperglykämie, des Lipidstoffwechsels und des atherogenen, pro-inflammatorischen Adipokin-Serumprofils. Bone morphogenetic proteins (BMPs) werden auch im Fettgewebe produziert und spielen eine wichtige Rolle in der Adipogenese und Transdifferenzierung von Adipozyten. Vor kurzem wurde ein Zusammenhang zwischen der BMP-7 Serumkonzentration und Adipositas postuliert. Allerdings ist bisher nicht bekannt, ob eine Gewichtsreduktion mit Veränderungen der BMP-7 Serumkonzentration assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war es deshalb zu untersuchen, ob die Serumkonzentration von BMP-7 im Zusammenhang mit Körpergewicht, Fettverteilungsmuster, Parametern des Glukosestoffwechsels und der Insulinsensitivität bei Patienten mit Adipositas und Typ 2 Diabetes (n=213) stehen. Im Rahmen von zwei Interventionsstudien mit dem Ziel der Gewichtsreduktion wurde der Einfluss einer hypokalorischen Ernährungsweise mit zusätzlichem körperlichen Training über 6 Monate (n=19) sowie 6 Monaten nach einer bariatrischen Operation (n=14) auf die BMP-7 Serumkonzentration untersucht. Zusätzlich wurde die BMP-7-mRNA Expression im humanen omentalen und subkutanen Fettgewebe von 233 Patienten im Rahmen einer unabhängigen Querschnittstudie charakterisiert. Die BMP-7 Serumkonzentration ist unabhängig von Alter und Geschlecht, korreliert signifikant mit den nüchtern Insulin, C-Peptid und Glukose Serumkonzentrationen, mit der SFRP5-Konzentration bei Probanden ohne Typ2 Diabetes mellitus, signifikant negativ mit den Serumkonzentrationen von Gesamteiweiß, Chemerin, freien Fettsäuren (bei Männern), und DLK-1 (bei Frauen). Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der BMP-7-Serumkonzentration und ALAT. Die BMP-7 mRNA Expression ist im viszeralen Fettgewebe signifikant höher als im subkutanen Fettgewebe. Sowohl eine moderate Gewichtsreduktion von 8,8±6,5kg [2,0-26,6kg] durch kalorienreduzierte Ernährung als auch ein Gewichtsverlust von 45,3±7,4kg 6 Monate nach bariatrischer Chirurgie führten nicht zu einer signifikanten Veränderung der zirkulierenden BMP-7 Spiegel. Zusammengefasst zeigten die Querschnitts- und Interventionsstudien, dass erhöhte BMP-7- Serumkonzentrationen mit Hyperinsulinämie assoziiert sind, aber durch Gewichtsreduktion und Erhöhung der körperlichen Aktivität nicht signifikant beeinflusst werden können. Die erhöhte BMP-7-Expression im viszeralen Fettgewebe könnte eine intrinsische Besonderheit dieses Fettdepots sein und zur viszeralen Fehlverteilung des Fettgewebes bei Adipositas beitragen.

Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια οφείλεται σε διάφορα αίτια βλάβης του σπειράματος και του διαμεσοσωληναριακού χώρου. Χαρακτηρίζεται ιστολογικά από την παρουσία σοβαρού βαθμού σπειραματικής σκλήρυνσης, ίνωσης του διάμεσου ιστού, ατροφίας των ουροφόρων σωληναρίων και υαλίνωσης των αρτηριδίων. Η αρχική βλάβη του σπειράματος που προκαλείται από διάφορα είδη ερεθισμάτων μπορεί να ακολουθήσει την οδό της αποκατάστασης ή να εξελιχθεί προς σκλήρυνση, διαδικασίες στις οποίες συμμετέχουν κυτταροκίνες και αυξητικοί παράγοντες που προέρχονται από ενδοθηλιακά, μεσαγγειακά, επιθηλιακά σωληναριακά κύτταρα, μονοκύτταρα και ινοβλάστες1 . Ο Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) είναι ο κυριότερος αυξητικός παράγοντας που μέσω πολλαπλών μηχανισμών συμμετέχει στην ανάπτυξη σκληρυντικών αλλοιώσεων2. Προάγει την παραγωγή συστατικών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και μειώνει την αποικοδόμησή τους, προκαλεί ενεργοποίηση των μυοϊνοβλαστών, δηλαδή κυττάρων με μεταναστευτικές ιδιότητες που παράγουν κολλαγόνο, συμμετέχει στη διαφοροποίηση των επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων προς ινοβλάστες και ευοδώνει την κυτταρική απόπτωση η οποία οδηγεί στην απογύμνωση του νεφρικού ιστού από τα φυσιολογικά του κύτταρα. Η χρήση αντισωμάτων κατά του TGF-β1 και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης σε διάφορα πειραματικά μοντέλα νεφρικής βλάβης έχει συμβάλλει στην κατανόηση μηχανισμών που συμμετέχουν στη διαδικασία εξέλιξής της. Σε πειραματικά μοντέλα έχει διαπιστωθεί ότι ο TGF–β ευθύνεται για την αυξημένη παρουσία μυοινοβλαστών, την εναπόθεση κολλαγόνου και την απώλεια του σωληναριακού επιθηλίου. Πιο πρόσφατα, ένα μέλος της υπερ-οικογένειας των ΤGF–β, η ΒΜΡ7, φάνηκε να εξουδετερώνει την ίνωση που προκαλείται μέσω του TGF–β. Οι δραστηριότητα των παραγόντων αυτών ελέγχεται από άλλες πρωτείνες οι οποίες μπορούν να αυξήσουν ή να καταστείλουν τη διέγερση των υποδοχέων των παραγόντων αυτών. Τα BMPs είναι ενδογενή μόρια που προστατεύουν το νεφρό από διάφορα είδη βλάβης όπως γενετικές βλάβες, ανοσολογικές αντιδράσεις, περιβαλλοντικοί παράγοντες, μεταβολικά αίτια και καταστάσεις οξείας ή χρόνιας νεφρικής βλάβης. / -

Kiso H, Takahashi K, Saito K, Togo Y, Tsukamoto H, et al. (2014) Interactions between BMP-7 and USAG-1 (Uterine Sensitization-Associated Gene-1) Regulate Supernumerary Organ Formations. PLoS ONE 9(5): e96938. / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18545号 / 医博第3938号 / 新制||医||1006(附属図書館) / 31445 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 斎藤 通紀, 教授 戸口田 淳也, 教授 妻木 範行 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Introduction: Idiopathic Pulmonary arteriole hypertension (IPAH) is a rare but severely debilitating disease that strikes women to men at a ratio of 3:1. Endothelial cell (EC) dysfunction is a hallmark of the disease. This includes rapid growth of the ECs until the occlusion of the vasculature as well as decreased blood levels of vasodilators. Markedly increased levels of endothelin-1, a potent vasoconstrictor and smooth muscle mitogen, have been noted in IPAH patients. / Recently mutations in the bone morphogenic protein receptor type II (BMPRII) have been linked to the disease. Interestingly mutations in activin-like kinase-1 (ALK-1) and endoglin have been linked to hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT), a disease that results in PAH clinically indistinguishable from IPAH. All of these proteins are either receptors or co-receptors to members of the TGFbeta superfamily. The connection of these mutations to the disease still remains largely a mystery to researchers and the effects of either bone morphogenic proteins 2, 4, 7 or TGFbeta levels on endothelin-1(ET-1) production in human microvascular endothelial cells cultured from normal lungs (HMVEC-LBI) are unknown. / Methods: HMVEC-LBI cells were cultured in the presence of various concentrations of BMP 2,4,7 and TGFbeta, in complete media or serum starved conditions. After allotted time points the media was collected and assayed by ELISA, meanwhile the cells were lysed and protein content assayed for normalization purposes. Small Mothers against Decapentaplegic (SMAD) 1/5 phosphorylation was also measured. / Results and Conclusions: Despite evidence that all BMPs used were biologically active, namely through SMAD phosphorylation studies, only BMP7 at very high dosages increased ET-1 production levels. TGFbeta had a more pronounced effect at earlier time points with lower concentrations. The results provide insights on the effects of an important group of proteins, the BMPs and TGFbeta, on lung microvascular ECs and which are likely the key cellular player In IPAH development. These findings may have clinical relevance in terms of control of the disease and understanding the normal response of these cells BMPs and TGFbeta.

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