Interstitial brachytherapy using permanent seeds is a common modality for the treatment of early stage prostate cancer. It consists of inserting hundreds of radioactive seeds (size of a grain of rice) in the prostate by means of transperineal needles. In this procedure, dose delivery to healthy surrounding organs at risk (OAR) and dose homogeneity within the prostate are of prime concern. Placement errors should therefore be minimized to avoid unacceptable area underdosage or overdosage. At present, brachytherapy seeds can be loaded with three different radionuclides: iodine-125 (¹²⁵I: 28.37 keV; 59.40 days), palladium-103 (¹⁰³Pd: 20.74 keV; 16.991 days), and cesium-131 (¹³¹Cs: 30.45 keV; 9.689 days). Long or short term morbidity is the main drawback of ¹²⁵I and ¹³¹Cs due to their deeper penetration in the normal tissues. However, both provide a good homogeneity of the dose distribution within the prostate. By contrast, ¹⁰³Pd offers a short penetration depth that reduces the dose to OAR. Nevertheless, it could result in cold spot (underdosage) where a recurrence of the cancer could appear. A compromise had to be found between good implant uniformity and low dose to OAR. We propose therefore to study if the combination of two radionuclides inside the same seed could be a solution. Two mixtures were considered: ¹⁰³Pd_0.75-¹²⁵I_0.25 and ¹⁰³Pd_0.25-¹³¹Cs_0.75. The subscripts denote the fractions of internal activity of each radionuclide. The work is subdivided into three steps. First we adapt the AAPM TG-43U1 dosimetry formalism used by the physician to make multiple-radionuclides sources compatible with Treatment Planning Systems (TPS). Then the dose distributions around the bi-radionuclide seeds are determined. Second, the prescription doses for both sources are derived using the linear quadratic model for tumor cell surviving fraction. They were computed using mono-radionuclide implants as benchmarks. Finally, treatment plans and Dose-Volume Histograms parameters have been computed on real patients virtually implanted with bi-radionuclide seeds and the results were compared with the mono-radionuclide one. These parameters can then be used to evaluate the Normal Tissue Complication Probability (NTCP) of urethra, the most exposed organ at risk in prostate brachytherapy. First, dosimetry results show that, from a pure physical point of view (i.e. without tissue reponse), the dose distributions of both mixtures lies in between that for ¹⁰³Pd and ¹²⁵I/¹³¹Cs. The compromise between homogeneity and reduced dose at large distance can be reached. Second, the averaged prescription doses for the Pd-I mixture are 142⁺¹⁵_-16Gy and 142⁺⁶_-8Gy using ¹⁰³Pd and ¹²⁵I as benchmarks, respectively. The values for the Pd Cs mixture are 128⁺¹³_-13Gy and 115⁺⁶_-7Gy, using ¹⁰³Pd and ¹³¹Cs, respectively, as benchmarks. Finally, urethral NTCP results fall in the 19 to 23% range. However, they are affected by large uncertainties, making the comparison difficult. At present, no conclusion could be drawn about the efficiency of bi-radionuclide brachytherapy in comparison with mono-radionuclide using the available models. Permanent seed prostate brachytherapy suffers a lot from the lack of precision on radiobiological modelling parameters. A better knowledge of their values could significantly improve the predicting models and therefore lead to better treatment outcome.

Submitted by Marco Antonio Oliveira da Silva (maosilva@ipen.br) on 2016-12-21T11:30:16Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2016-12-21T11:30:16Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / O sucesso de uma radioterapia depende do correto planejamento da dose a ser entregue ao volume alvo. Na braquiterapia, modalidade da radioterapia onde um radioisótopo selado é implantado intracavitariamente ou intersticialmente no paciente, há menos avanços em sistemas de planejamento de tratamento computacionais do que na teleterapia, amplamente mais utilizada nos serviços típicos. Porém, a braquiterapia, quando aplicável, é preferível por poupar tecidos sadios vizinhos de uma dose desnecessária. O AMIGOBrachy, um sistema de planejamento para braquiterapia de interface amigável, compatibilidade com outros sistemas comerciais em uso e integrado ao código MCNP6 (Monte Carlo N-Particle Transport Code v. 6) foi desenvolvido no Centro de Engenharia Nuclear do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (CEN-IPEN) e atualmente está em processo de validação. Este trabalho contribuiu para este processo, avaliando três diferentes casos clínicos através do AMIGOBrachy com o formalismo do TG43 da AAPM (Associação Americana de Física Médica), protocolo que rege a dosimetria em braquiterapia, e comparando seus resultados com as distribuições de dose calculadas por outros sistemas comerciais consagrados: Varian BrachyVision TM (Varian Medical Systems; Palo Alto, CA, EUA) e Nucletron Oncentra® (Elekta; Estocolmo, Suécia). Os resultados obtidos estão dentro de uma faixa de concordância de ±10%, estando mais discrepantes em regiões muito próximas do aplicador, onde os sistemas de planejamento comerciais e o AMIGOBrachy divergem devido aos diferentes métodos de cálculo. Em pelo menos dois terços da região de interesse, porém, a dose concordou em uma faixa de ±3% para os três casos. Também foram realizadas simulações utilizando o formalismo do TG186 da AAPM, que considera heterogeneidades no tecido, para avaliar o impacto dos mesmos na dose. Em adição ao processo de validação, também foi realizado um estudo em braquiterapia oftálmica para posterior inserção de um módulo adicional ao AMIGOBrachy; para isso, um modelo de olho humano foi desenvolvido utilizando geometria UM (Unstructured Mesh), para validação com o código MCNP6, que apenas nesta versão demonstra um novo recurso capaz de simular uma geometria híbrida: parcialmente analítica, parcialmente UM. O modelo considera dez diferentes estruturas no olho humano: esclera, coroide, retina, corpo vítreo, córnea, câmara anterior, lente, nervo óptico, parede do nervo óptico, e um tumor definido de forma arbitrária crescendo da superfície externa do globo ocular em direção ao seu centro. Os resultados foram comparados com um modelo de olho puramente analítico modelado com o MCNP6 e tomado como referência. Os resultados foram satisfatórios em todas as simulações desenvolvidas, exceto para as estruturas do nervo óptico e sua parede, que devido ao seu pequeno tamanho e distância da fonte, mostraram erros relativos maiores, mas ainda menores que 10%, e não representam problema de preocupação clínica uma vez que recebem doses muito pequenas. Discutiu-se também a eficácia e problemas encontrados nessa nova capacidade do código MCNP de simular geometrias híbridas, uma vez que é recente e ainda apresenta deficiências, que tiveram que ser contornadas no presente trabalho. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Pedro Silva Filho (pfsilva@ipen.br) on 2017-11-23T09:59:05Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2017-11-23T09:59:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A braquiterapia de baixas taxas de dose realizada com sementes de 125I tem sido amplamente usada por décadas em variados sítios anatômicos, com bons resultados clínicos. O advento de algoritmos para cálculo de dose baseados em modelos (MBDCAs) permitiu aprimorar oestudo de deposição da dose considerando heterogeneidades como diferentes tecidos, órgãos,aplicadores com composições diferentes da água, proporcionando a análise em geometriascomplexas. As simulações matemáticas realizadas através destes algoritmos possibilitam odesenvolvimento de modelos fisicamente mais acurados que estendem sua aplicabilidade àverificação de sistemas de planejamento em braquiterapia. Neste trabalho foram estudadasconfigurações de objetos simuladores confeccionados para medidas experimentais e simuladosatravés do código MCNP de Monte Carlo a fim de observar as diferenças ocasionadas pelaintrodução de heterogeneidades quando presentes fontes de 125I de baixa taxa de dose. Para estepropósito, distintas as vertentes do tema foram abordadas, entre elas o estudo da influênciaexercida pelos parâmetros de densidade e composição dos materiais tecido equivalentes. Osresultados obtidos demonstraram que, o efeito que a composição de cada um dos materiaisexerce sobre a deposição de dose é mais expressivo que o efeito de sua densidade. Em outroestudo, foi estabelecida uma relação para estimar, de maneira simples, a dose de atenuação detecidos heterogêneos a partir da aferição ou simulação da dose obtida num objeto simuladorconstituído por PMMA, metodologia que pode ser desenvolvida e implementada na rotina clínica.Para complementação das análises dos estudos dosimétricos com a presença deheterogeneidades, foi realizada a validação da geometria simulada da semente de 125I, onde sereproduziu a metodologia de cálculo dosimétrico presente no TG-43 da AAPM. Além disto, foirealizado o estudo teórico da dependência energética dos dosímetros termoluminescentes paraanalisar a variação de sua resposta conforme a energia. A metodologia desenvolvida para oestudo dos efeitos da heterogeneidade na deposição de dose é recomendada na avaliação desistemas de planejamento computadorizados que possuem algoritmos de cálculo de dosebaseados em modelos, quando utilizadas fontes de 125I com baixa taxa de dose, de forma acontribuir na incorporação de novas estimativas de doses com maior acurácia. / Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/D / Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Submitted by Pedro Silva Filho (pfsilva@ipen.br) on 2017-11-23T12:28:11Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2017-11-23T12:28:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / A Organização Mundial da Saúde (OMS) relata o câncer como uma das principais causas de morte no mundo. O câncer de próstata é o segundo tipo de câncer mais prevalente em homens, com cerca de 1,1 milhão de casos diagnosticados em 2012. Braquiterapia com iodo-125 é uma método de radioterapia que consiste na introdução de sementes com material radioativo no interior do órgão a ser tratado. As sementes de iodo-125 podem ser inseridas soltas ou em cordas poliméricas bioabsorvíveis, mais comumente o poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA). A função do polímero é reduzir a possibilidade de migração das sementes, o que poderia ser prejudicial para órgãos e tecidos saudáveis. De modo a reduzir os custos do tratamento, a síntese dos dímeros L-lactídeo e glicolídeo, para posterior utilização para preparação do PLGA, por meio da polimerização por abertura de anel, é proposta neste trabalho. Adicionalmente, propõe-se a utilização do amino-alcóxido tris(fenolato) de zircônio (IV) como alternativa ao usual octanoato de estanho (SnOct2), uma vez que a toxicidade do estanho permanece como obstáculo na produção do PLGA para aplicações biomédicas. Embora o iniciador de zircônio seja mais lento do que o SnOct2, massas molares relativamente elevadas foram obtidas quando razões monômero/iniciador (M/I) de 1000/1 (24 h), e 5000/1 (48 h) foram utilizadas. Considerando que as unidades glicolila (GA) são mais reativas do que as unidades lactila (LA), tempos longos de reação são necessários para atingir uma razão LA/GA próxima do objetivo do trabalho (85/15). O grau de racemização também depende do iniciador utilizado. As reações de polimerização realizadas com o iniciador de zircônio mostraram um maior grau de racemização, quando comparadas com aquelas realizadas com o SnOct2. Também foi observado um ligeiro aumento na racemização com o tempo. Considerando os resultados obtidos na síntese e purificação dos dímeros, e na síntese do PLGA em condições semelhantes às industriais, foi possível preparar o polímero de alta massa molar com um custo dezenas de vezes inferior ao custo do PLGA no mercado internacional. Os efeitos da radiação gama no PLGA também foram estudados. Doses normalmente aplicadas para esterilizar materiais para aplicações biomédicas foram empregadas: 10, 18, 25 e 50 kGy. A massa molar de todas as amostras irradiadas diminuiu de uma forma proporcional à dose até 56% de perda para 10 kGy e 72% para 50 kGy porém, são menos pronunciadas para doses mais elevadas. Alterações nas propriedades térmicas, tais como temperatura de fusão, temperatura de transição vítrea e a entalpia de cristalização e fusão foram também observadas após a irradiação. / Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

<p>Brahiterapija visokim brzinama doze (HDR&ndash;BT) predstavlja efikasan modalitet zračenja kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate (CaP) svih rizika. Za razliku od transkutane radioterapije i brahiterapije niskim brzinama doze (LDR&ndash;BT), kod ove grupe pacijenata u intersticijalnoj HDR&ndash;BT jo&scaron; uvek nisu jednoznačno definisane ukupne doze zračenja, način frakcionisanja kod pacijenata sa lokalizovanim CaP različitih rizika. U periodu od 2009&ndash;2018.god. HDR&ndash;BT kao jedinim načinom lečenja (monoterapija) u Op&scaron;toj bolnici Medicinski sistem Beograd, lečeno je 35 pacijenata (6 (17,1%) pacijenata niskog rizika, 21 (60%) pacijent srednjeg rizika i 8 (22,9%) pacijenata visokog rizika) sa lokalizovanim CaP različitih rizika od relapsa i progresije bolesti. Grupe pacijenata sa srednjim i visokim rizikom spojene su u jednu grupu (grupa sa vi&scaron;im rizikom). Tehnika sprovođenja HDR&ndash;BT, osim u pojedinačnim specifičnim detaljima, bila je slična kao i kod LDR&ndash;BT. Aplikacija igala, segmentacija, delineacija i planiranje HDR&ndash;BT vr&scaron;eno je kori&scaron;će&scaron;em transrektalnog ultrazvuka (TRUS) i izocetričnog radioskopskog C&ndash;luka, a zračenje je sprovedeno na uređaju Microselectron HDR sa zatvorenim radioaktivnim izvorom 192Ir početne aktivnosti 370 GBq. Aplikovane terapijske doze (TD), u opsegu od 30&ndash;57 Gy frakcionisane su u 3&ndash;4 nezavisne frakcije sa razmakom od 2&ndash;3 nedelje između frakcija, a individualizovane su prema nivou rizika, stanju organa u riziku (OAR) i kvalitetu aplikacije (indeksu prekrivanja CTV sa planiranom terapijskom dozom (CI100%) i mogućno&scaron;ću za&scaron;tite OAR). Uspe&scaron;nost terapije ocenjivana je postignutom biohemijskom kontrolom (BFS &ndash; biochemical&ndash;free&ndash;survival), prema ASTRO i Phoenix kriterijumima, kao i ukupnim preživljavanjem u periodu od 5 godina (2&ndash;9 godina) posle sprovedene terapije. U niskorizičnoj grupi pacijenata lečenih HDR&ndash;BT, BFS je postignuta kod svih pacijenata kao i ukupno preživljavanje. U grupi pacijenata sa vi&scaron;im rizikom BFS je postignuta kod 95,8% lečenih pacijenata, a ukupno 5&ndash;to godi&scaron;nje preživljavanje je 96,4%. BFS u ovom istraživanju se pokazala statistički značajnije bolja nego ona koju su prikazali drugi autori. Na osnovu rizika, nivoa PSA, TD i indeksa pokrivenosti CTV sa TD, izvr&scaron;eno je modelovanje terapijskih parametara kori&scaron;ćenjem MANN (multilauyer artificial neural network). Određena optimalna doza zračenja (TD) u HDR&ndash;BT lokalizovanog CaP niskog rizika je 40,7 Gy za CI100% = 1,01. Kod vi&scaron;ih rizika TD = 50,9 Gy za CI100% = 1,6. TD se frakcioni&scaron;e u 4 nezavisne frakcije sa razmakom od 2&ndash;3 nedelje. Ovakav izbor parametara HDR&ndash;BT (TD, CI100%, i način frakcionisanja), uz individualizaciju i kontrolu u toku svake aplikacije, obezbedio bi prihvatljiv nivo kasnih postiradijacionih komplikacija gradusa G1&ndash;G3 na uretri (&lt; 17% ukupnog broja lečenih pacijenata), uz minimimalne komplikacije na rektumu (pretežno G1&ndash;G2) i zanemarljive komplikacije na mokraćnoj be&scaron;ici.</p> / <p>High&ndash;dose rate brachytherapy (HDR&ndash;BT) is an effective therapy modality for patients with localized prostate cancer (CaP) of all risks. In contrast to an external beam radiotherapy and low&ndash;dose rate brachytherapy (LDR&ndash;BT), in these patients, the interstitial HDR&ndash;BT, the total radiation dose and fractionation is not unambiguously defined. Between 2009&ndash;2018 35 patients with localized CaP (6 (17.1%) low&ndash;risk patients, 21 (60%) patients medium&ndash;risk and 8 (22.9%) high&ndash;risk) were treated with HDR&ndash;BT, as the only treatment (monotherapy) in the General Hospital Medical System Belgrade. The group of patients with medium&ndash;risk and high&ndash;risk were merged into a single group (group with a higher&ndash;risk). Technique implementation of HDR&ndash;BT was similar as in the LDR&ndash;BT. Application of needles, segmentation, delineation, and planning of HDR&ndash;BT was performed with transrectal ultrasound (TRUS) and izocentrically mounted radioscopic C&ndash;arm. Irradiation was done on the Microselectron&ndash;HDR brachytherapy unit with a sealed radioactive source 192Ir (370 GBq). The dose (TD), in the range of 30&ndash;57 Gy was given fractionated in independent fractions (3&ndash;4) with a pause of 2&ndash;3 weeks between fractions. TD was individualized according to the risk, the conditions of organs at risk (OAR) and quality of the application (coverage index CI100%), as well as, the ability to protect OAR. Treatment result was evaluated by the achieved biochemical control (BFS &ndash; biochemical&ndash;free&ndash;survival) according to ASTRO and/or Phoenix criteria, as well as an overall survival in the period of 5 years (2&ndash;9 years) after the completion of the treatment. In the low&ndash;risk group, BFS has been achieved in all patients and overall survival rate is 100%. In the group of patients with higher risk BFS was achieved in 95.8% of treated patients, and 5&ndash;year survival rate was 96.4%. BFS in this study was proved to be statistically significantly better than showed by other authors. On the basis of the risk, the level of PSA, TD and CI100%, modeling was performed using the MANN (multilayer artificial neural network). The determined optimal dose TD for localized CaP of low risk is 40.7 Gy for CI100% = 1.0. At higher risk TD = 50.9 Gy for CI100% = 1.6. TD was given in 4 independent fractions with the interval of 2&ndash;3 weeks between each fraction. These HDR&ndash;BT parameters (TD, CI100%, and the fractionation scheme) with the individualization and control during each application would provide an acceptable level of late complications grade G1&ndash;G3 to the urethra (in less than 17% of treated patients), with minimum complications on the rectum (predominantly grade G1&ndash;G2) and insignificant complications rate on the urinary bladder.</p>

Objectifs : Etablir des corrélations dose-volume effet entre les paramètres dosimétriques proposés par le GEC-ESTRO et la probabilité de survenue d’événements tels que le contrôle tumoral ou une toxicité radio-induite.Matériel et méthodes : Les données cliniques et dosimétriques de cohortes de patientes traitées à Gustave Roussy et dans différents centres ont été confrontées. Dans un premier temps les paramètres dosimétriques de la curiethérapie 3D ont été comparés à ceux de la curiethérapie classique. Dans un second temps, la topographie des zones les plus exposées des organes à risque, ainsi que l’impact des mouvements de la vessie, du rectum, et du colon sigmoïde sur l’évaluation de la dose délivrée, ont été étudiés. Enfin, des analyses dose-volume effets ont été réalisées.Résultats : Les valeurs des paramètres dosimétriques volumétriques (D2cm3) de la vessie et du rectum se sont révélées faiblement corrélées et significativement supérieures aux doses évaluées aux points de l’ICRU ou à un point vésical alternatif. Les zones les plus exposées de la vessie et du rectum sont apparues situées au-dessus des points de l’ICRU. Les mouvements des organes autour de l’implant pendant la délivrance du traitement sont apparus marginaux pour la vessie et sigmoïde, en dehors de variations individuelles. En revanche, la dose délivrée au rectum étaient en moyenne plus élevée que le dose planifiée. Les analyses dose-volume effets ont montré des corrélations significatives entre D0.1cm3 et D2cm3 et la probabilité de survenue d’une morbidité tardive urinaire ou rectale. De la même manière, des corrélations significatives ont été établies entre la D90 des CTV à haut risque et à risque intermédiaire et la probabilité d’obtention du contrôle local. Divers caractéristiques tumorales (largeur au diagnostic, volume du CTV-HR, stade FIGO), impactent ces relations, de même que l’étalement total du traitement.Conclusion : Des corrélations dose-volume effets ont été établies entre les paramètres dosimétriques modernes et la probabilité d’obtenir le contrôle local ou d’entraîner une morbidité tardive. En ce qui concerne le contrôle tumoral, les objectifs de prescription doivent être personnalisés en fonction de critères carcinologiques. Pour les organes à risque, de contraintes de dose basées sur l’expérience de la curiethérapie 3D peuvent être établies, mais doivent être affinées dans de futures études en fonction de cofacteurs tels que les comorbidités. Les points gardent un intérêt en recherche clinique, pour l’étude de la morbidité vésicale ou vaginale.Ce travail a l'objet de 6 publications dans des revues internationales à comité de lecture. La septième est présentée sous forme de manuscrit. / Objectives: To establish dose-volume effects correlations between volumetric dosimetric parameters proposed by the GEC-ESTRO and the probability of occurrence of events such as tumor control or radiation-induced toxicity.Methods: Clinical and dosimetric data of patients treated at Gustave Roussy and in different centers have been reviewed. At first step, dosimetric parameters of image-guided brachytherapy were compared with those of conventional brachytherapy. Secondly, the topography of the most exposed areas of the organs at risk, and the impact of the movements of the bladder, rectum, and sigmoid colon on the assessment of the delivered dose, were studied. Finally, analyzes dose-volume effects were performed.Results: The values of volumetric dosimetric parameters (D2cm3) of the bladder and rectum appeared weakly correlated and significantly higher than the doses evaluated at ICRU points of bladder and rectum , an even in an alternative bladder point. The most exposed areas of the bladder and rectum appeared located above the points of the ICRU. The movements of the organs around the implant during the delivery of the treatment appeared marginal for the bladder and sigmoid, apart from individual variations. However, the mean delivered dose to the rectum was higher than the planned dose. Dose-volume effects correlations showed significant correlations between D0.1cm3 and D2cm3 and the probability of occurrence of urinary or rectal late morbidity. Similarly, significant correlations have been established between the D90 of the high risk, intermediate risk-CTV and the probability of achieving local control. Various tumor characteristics (width, HR-CTV volume, FIGO stage) impact these relationships, as well as the treatment time.Conclusion: Dose-volume effects correlations have been established between modern dosimetric parameters and the probability of achieving local control or cause late morbidity. Regarding tumor control, prescription aims must be customized according to oncologic criteria. For organs at risk, new dose constraints based on 3D brachytherapy experience can be established but should be refined in future studies based on cofactors such as comorbidities. The points retain an interest in clinical research for the study of bladder or vaginal morbidity.