La bronchiolite oblitérante (BO) est la principale cause de décès à long terme après transplantation pulmonaire. La BO se manifeste par une diminution des capacités respiratoires liée à l’obstruction des petites voies aériennes par un tissu inflammatoire et fibroprolifératif. Dans cette thèse nous avons étudié l’hypothèse de l’implication de la kinase nucléaire MSK1 dans la BO. Nous avons utilisé la transplantation hétérotopique de trachée comme modèle murin de BO. La pertinence du choix de ce modèle a été confirmée par l’étude de la re-vascularisation fonctionnelle de la greffe après transplantation. Dans ce modèle nous avons montré une augmentation de l’expression et de l’activité de MSK1 pendant le développement de la BO. Le traitement des souris transplantées avec des inhibiteurs pharmacologiques de MSK1 a permis d’inhiber l’inflammation et la fibroprolifération, montrant le rôle de MSK1 dans la BO. Nous avons également mis en place un essai de criblage utilisant la technologie HTRF pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de MSK1. Les résultats décrits dans cette thèse, montrent que la kinase MSK1 est une potentielle cible thérapeutique pour combattre la BO. / Obliterative bronchiolitis (OB) is the chronic rejection after lung transplantation and is the main cause for late death post-transplantation. OB is characterized by decrease of the pulmonary function caused by obstruction of the small airways by inflammatory and fibroproliferative tissue. We studied the hypothesis of the implication of the nuclear kinase MSK1 in the OB. The relevance of the model was demonstrated by showing the rapid functional re-vascularization of the graft. In this model the allograft, shows an increased MSK1 expression and activity. We therefore treated mice with pharmacological inhibitors of the MSK1 activity and we demonstrated an inhibition of the inflammation and the fibroproliferation during OB. We next set up an enzymatic assay using the heterogeneous time-resolved fluorescence, to proceed for a screening for new MSK1 inhibitors. In summary, this study proposed MSK1 as potential therapeutic target to combat OB.

La bronchiolite oblitérante (BO) est la principale cause de décès à long terme après transplantation pulmonaire. La BO se manifeste par une diminution des capacités respiratoires liée à l'obstruction des petites voies aériennes par un tissu inflammatoire et fibroprolifératif. Dans cette thèse nous avons étudié l'hypothèse de l'implication de la kinase nucléaire MSK1 dans la BO. Nous avons utilisé la transplantation hétérotopique de trachée comme modèle murin de BO. La pertinence du choix de ce modèle a été confirmée par l'étude de la re-vascularisation fonctionnelle de la greffe après transplantation. Dans ce modèle nous avons montré une augmentation de l'expression et de l'activité de MSK1 pendant le développement de la BO. Le traitement des souris transplantées avec des inhibiteurs pharmacologiques de MSK1 a permis d'inhiber l'inflammation et la fibroprolifération, montrant le rôle de MSK1 dans la BO. Nous avons également mis en place un essai de criblage utilisant la technologie HTRF pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de MSK1. Les résultats décrits dans cette thèse, montrent que la kinase MSK1 est une potentielle cible thérapeutique pour combattre la BO.

Ce travail portant sur l’imagerie tomodensitométrique double énergie de la ventilation a permis d’établir les points suivants :• L’irradiation d’un examen thoracique acquis en double énergie peut être abaissée à celle d’un examen acquis en simple énergie, grâce à l’utilisation de la reconstruction itérative.• L’analyse qualitative du parenchyme pulmonaire en imagerie double énergie doit se faire sur les reconstructions monochromatiques 50-55keV.• L’atténuation théorique maximale du Krypton dosé à 80% est modérément inférieure à celle du Xénon dosé à 30%.• La décomposition des matériaux en tomodensitométrie double énergie simple source est possible sur le Xénon et le Krypton.• L’utilisation d’un produit de contraste gazeux n’a pas d’impact significatif sur le Workflow en routine clinique.• Le Krypton est cliniquement sûr à la dose de 80%.• La technique ne permet pas de détecter le Krypton au-delà de la carène de manière satisfaisante, probablement en raison d’une concentration en gaz atteinte insuffisante.• Le recalage élastique augmente les performances diagnostiques de détection de la bronchiolite oblitérante par rapport à une simple analyse visuelle. / This work on dual energy CT ventilation imaging has established the following:• The radiation dose of a dual energy chest CT can be reduced to that of a single energy examination through the use of iterative reconstruction.• The qualitative analysis of the lung parenchyma should be made on the 50-55keV monochromatic reconstructions.• The maximum theoretical attenuation obtained with 80% Krypton is moderately inferior to that of 30% Xenon.• Dual energy material decomposition of Xenon and Krypton is efficient with a single source technique.• The use of a gaseous contrast agent has no significant impact on the workflow in the clinical setting.• The Krypton is safe at 80% concentration.• The technique does not satisfactorily detect Krypton beyond the carina, probably due to insufficient gas concentration.• The elastic registration increases the diagnostic performance of bronchiolitis obliterans syndrome detection, compared to a simple visual analysis.