La bronchiolite oblitérante (BO) est la principale cause de décès à long terme après transplantation pulmonaire. La BO se manifeste par une diminution des capacités respiratoires liée à l’obstruction des petites voies aériennes par un tissu inflammatoire et fibroprolifératif. Dans cette thèse nous avons étudié l’hypothèse de l’implication de la kinase nucléaire MSK1 dans la BO. Nous avons utilisé la transplantation hétérotopique de trachée comme modèle murin de BO. La pertinence du choix de ce modèle a été confirmée par l’étude de la re-vascularisation fonctionnelle de la greffe après transplantation. Dans ce modèle nous avons montré une augmentation de l’expression et de l’activité de MSK1 pendant le développement de la BO. Le traitement des souris transplantées avec des inhibiteurs pharmacologiques de MSK1 a permis d’inhiber l’inflammation et la fibroprolifération, montrant le rôle de MSK1 dans la BO. Nous avons également mis en place un essai de criblage utilisant la technologie HTRF pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de MSK1. Les résultats décrits dans cette thèse, montrent que la kinase MSK1 est une potentielle cible thérapeutique pour combattre la BO. / Obliterative bronchiolitis (OB) is the chronic rejection after lung transplantation and is the main cause for late death post-transplantation. OB is characterized by decrease of the pulmonary function caused by obstruction of the small airways by inflammatory and fibroproliferative tissue. We studied the hypothesis of the implication of the nuclear kinase MSK1 in the OB. The relevance of the model was demonstrated by showing the rapid functional re-vascularization of the graft. In this model the allograft, shows an increased MSK1 expression and activity. We therefore treated mice with pharmacological inhibitors of the MSK1 activity and we demonstrated an inhibition of the inflammation and the fibroproliferation during OB. We next set up an enzymatic assay using the heterogeneous time-resolved fluorescence, to proceed for a screening for new MSK1 inhibitors. In summary, this study proposed MSK1 as potential therapeutic target to combat OB.

Les douleurs neuropathiques désignent une hypersensibilité du système nerveux central sensoriel. C’est une maladie chronique et handicapante qui touche environ 6% de la population française. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement spécifique et efficace. Dans le cadre de cette thèse, nous avons utilisé deux stratégies différentes afin de développer des outils pharmacologiques originaux pour traiter ces douleurs : une approche phénotypique autour de deux inhibiteurs de la surproduction de TNFα (un dérivé de 2-aminopyrimidine et un dérivé de pyridin-2-yl guanidine) et une approche moléculaire autour du MY 5445 (un inhibiteur de PDE5 dérivé de phtalazine). En particulier, notre travail s’est basé sur la conception, la synthèse et l’étude des relations structure-activité autour de ces différents hits et nous avons obtenu des composés efficaces par voie i.p. ou per-os sur un modèle murin de douleurs neuropathiques.En parallèle de ce travail de pharmacologie, nous avons développé différents systèmes catalytiques (Pd, Cu) en milieu micellaire afin de former des liaisons C-N à température quasi-ambiante. / Neuropathic pains correspond to a central sensory nervous system hypersensitivity. It is a chronic and disabling disease, which touch around 6% of the French population. Nowadays, there is no specific and efficient treatment. In my PhD project, we used two different strategies in order to develop innovative pharmacological tools to treat those pains: a phenotypic approach around two TNFα overproduction inhibitor (a 2-aminopyrimidine derivative and a pyridin-2-yl guanidine derivative) and a molecular approach around MY 5445 (a phthalazine PDE5 inhibitor). Our work was based on the design, synthesis and structure-activity relationship study around various hits and we obtained compounds i.p. and orally effective on a murin neuropathic pain model.In parallel to this pharmacological work, we developed different catalytic systems (Pd, Cu) under micellar conditions to form C-N bonds at almost room temperature.