Thesis (doctoral)--Uppsala, 1983.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La thermoplastie bronchique (BT) est une approche interventionnelle ponctuelle consistant en la libération d'énergie thermique dans les conduits respiratoires et qui est préconisée pour le traitement de l'asthme sévère non-contrôlé. Les améliorations cliniques en lien avec la thermoplastie persistent pour plus de dix ans. Toutefois les données à long terme sur les effets du traitement sont limitées et les mécanismes biologiques permettant d'expliquer l'amélioration du contrôle de l'asthme ne sont que partiellement compris. Les objectifs du présent projet visaient à documenter les effets de la BT sur le remodelage bronchique à très long terme et à identifier de nouvelles voies biologiques modulées au sein de l'épithélium bronchique par la thermoplastie. Les données cliniques et histologiques d'un groupe de patient suivi plus de 10 ans après traitement à la thermoplastie (BT10+) ont été comparées à un groupe de référence (groupe comparatif). La masse musculaire lisse retrouvée dans les biopsies du groupe BT10+ est comparable à ce qui est mesuré dans celles du groupe comparatif après traitement (4,93 ± 1,11% et 4,59 ± 0,88% respectivement) et nettement inférieur à ce qui a été mesuré avant traitement dans la cohorte comparative (13.16 ± 1.12%). L'étude du transcriptome de cellules épithéliales bronchiques (CEB) a révélé la modulation des gènes de la famille des S100A par la BT. Une validation expérimentale a révélé un enrichissement de l'expression de S100A7/A8/A9 à l'échelle du gène et de la protéine dans les CEB d'asthmatiques sévères et une réduction de l'expression induite par la BT dans les CEB et les tissus. L'expression des S100A pourrait être associée à la sévérité de la maladie. L'amélioration du remodelage induite par BT persiste pour plus de 10 ans comme l'amélioration clinique. Les S100A sont de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pertinentes à la physiopathologie de l'asthme sévère et dont l'expression est modulée par la BT. / Bronchial thermoplasty (BT) is a one-time interventional approach consisting in the release of thermal energy into the airways that is advocated for the treatment of severe uncontrolled asthma. Clinical improvements associated with thermoplasty persist for more than a decade. However, long-term data on the effects of treatment are limited and the biological mechanisms explaining the improvements in asthma control are only partially understood. The objectives of the present project were to document the effects of BT on very long-term bronchial remodeling and to identify new biological pathways modulated within the bronchial epithelium by thermoplasty. The clinical and histological data of a group of patients followed more than 10 years after thermoplasty treatment (BT10+) were compared to a reference group (comparative group). The smooth muscle area found in the biopsies of the BT10+ group was similar to that measured in the comparative group after treatment (4.93 ± 1.11% and 4.59 ± 0.88% respectively) and significantly lower than that measured before treatment in the comparative cohort (13.16 ± 1.12%). Transcriptome study of bronchial epithelial cells (BECs) revealed modulation of S100A family genes by BT. Experimental validation showed an enrichment of S100A7/A8/A9 expression at the gene and protein level in BECs of severe asthmatics and a reduction of BT-induced expression in BECs and tissues. S100A expression might be associated with disease severity. BT-induced improvements on remodeling persist for more than 10 years along with the clinical improvement. S100A are potential new therapeutic targets relevant to severe asthma pathophysiology and whose expression is modulated by BT.

Les complications respiratoires restent la première cause des complications postopératoiresen chirurgie thoracique oncologique. Le développement des ces complications sont le plussouvent de nature infectieuse. Leur fréquence reste élevée (30 %) et représente la premièrecause de mortalité hospitalière. Des données récentes suggèrent que ces complicationsrespiratoires soient liées à une colonisation périopératoire des voies aériennes. Plusieurstravaux fondés sur l’analyse phénotypique de mise en culture traditionnelle démontrentl’existence d’une colonisation bronchique proximale chez près de 40 % des malades.Néanmoins, les liens entre colonisation et complications respiratoires restent controversés.Une des principales limites demeure les méthodes de cultures employées qui ne permettentl’identification que d’une faible partie (< 1%) des espèces microbiologiques potentiellementexistantes dans la biosphère. Nous avons formulé l’hypothèse que des techniques debiologie moléculaire d’amplification universelle des ADN présents dans les échantillonssuivies du clonage des produits de PCR et du séquençage de ces clones, appliquées à deséchantillons obtenus des bronches distales et de biopsies pulmonaires, permettraientl’identification de pathogènes bactériens, viraux ou émergents. Nos résultats suggèrent quel’identification précise et exhaustive de ces colonisations ne peut être réalisée que par uneapproche moléculaire moderne, innovante et systématique. Cette approche permetd’envisager, d’une part, un lien plus précis entre colonisation et complications respiratoires etd’autre part, l’identification de pathogènes difficilement cultivables ou émergents. / Postoperative respiratory complications remain the most frequent and seriouscomplications, as well as being the primary cause of hospital death after thoracic oncologicsurgery. Their incidence is relatively high and concern near 30 % of patients submitted forsurgery. These complications are notoriously infectious and airways colonizations (AWC)have been suggested to be an essential first step in the pathogenesis of this respiratorymorbidity. Previous studies have documented that AWC are presents in near 40 % of cases.However, correlation between AWC and respiratory complications remains controversial.One of the limits is the traditional phenotypic methods of cultures that precludes for definitiveconclusions when considering that majority of microbiological species required modern andinnovating techniques of culture to be identified. Recent data have demonstrated that 99% oforganisms seen microscopically are not cultivated by routine techniques and requiredmolecular techniques to be identified. We have postulated that instead of culture test,molecular detection (DNA genes amplification and sequencing of the bacterial 16S ribosomalRNA) applied to distal bronchial samples or to lung biopsies, should allow identifyingbacteria, virus or emerging pathogens. Our results suggest that molecular cultureindependenttechniques applied in the context of AWC will provide in the future a greatopportunity to precise correlation between colonization and respiratory complications and tothe other hand, to discover new and/or emerging pathogens that are currently unknown.