La réduction de la taille des particules jusqu’à l’obtention de nanocristaux est l’une des approches utilisées afin d’améliorer la pénétration cutanée des médicaments à usage topique. Nous proposons que la fabrication d’une formulation semi solide (hydrogel) à base de nanosuspension de docosanol, aboutira à une diffusion du principe actif supérieure à celle du produit commercial Abreva®, à travers des membranes synthétiques de polycarbonates. Le broyage humide est la technique proposée pour la production des nanoparticules de docosanol. Nous proposons aussi la préparation d’une formulation semi-solide (hydrogel) à usage topique à partir de la nanosuspension de docosanol. La nanosuspension de docosanol est obtenue par dispersion du docosanol en solution aqueuse en présence du polymère stabilisant hydroxypropylcellulose (HPC) et du surfactant laurylsulfate de sodium (SDS) suivi d’un broyage humide à faible ou à haute énergie. L’hydrogel de docosanol nanoformulé est préparé à l’aide de la nanosuspension de docosanol qui subit une gélification par le carbopol Ultrez 21 sous agitation mécanique suivie d’une neutralisation au triéthanolamine TEA. La taille des particules de la nanosuspension et de l’hydrogel a été déterminée par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Une méthode analytique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) munie d’un détecteur évaporatif (ELSD) a été développée et validée pour évaluer la teneur de docosanol dans les préparations liquides, dans les différentes nanosuspensions et dans les hydrogels de docosanol. L’état de cristallinité des nanocristaux dans la nanosuspension et dans l’hydrogel a été étudié par calorimétrie différentielle à balayage. La morphologie de la nanosuspension et de l’hydrogel de docosanol a été examinée par microscopie électronique à balayage (MEB). Les propriétés rhéologiques et de stabilité physique à différentes températures ont été aussi étudiées pour la formulation semi-solide (hydrogel). De même, la libération in vitro du docosanol contenu dans l’hydrogel et dans le produit commercial Abreva® a été étudiée à travers deux membranes de polycarbonates de taille de pores 400 et 800 nm. Dans le cas de nanosuspensions, des cristaux de docosanol de taille nanométrique ont été produits avec succès par broyage humide. Les nanoparticules de tailles variant de 197 nm à 312 nm ont été produites pour des pourcentages différents en docosanol, en polymère HPC et en surfactant SDS. Après lyophilisation, une augmentation de la taille dépendant de la composition de la formulation a été observée tout en restant dans la gamme nanométrique pour la totalité presque des formulations étudiées. Dans le cas des hydrogels examinés, la taille moyenne des particules de docosanol est maintenue dans la gamme nanométrique avant et après lyophilisation. L’analyse thermique des mélanges physiques, des nanosuspensions et des hydrogels de docosanol a révélé la conservation de l’état de cristallinité des nanocristaux de docosanol après broyage et aussi après gélification. L’examen par microscopie électronique à balayage (MEB) a montré que la nanosuspension et l’hydrogel ont tous deux une morphologie régulière et les nanoparticules ont une forme sphérique. De plus les nanoparticules de la nanosuspension ont presque la même taille inférieure à 300 nm en accord avec le résultat obtenu par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Les nanoparticules de l’hydrogel ont une légère augmentation de taille par rapport à celle de la nanosuspension, ce qui est en accord avec les mesures de DLS. D’après les mesures rhéologiques, l’hydrogel de docosanol a un comportement pseudoplastique et un faible degré de thixotropie. L’étude de stabilité physique a montré que les formulations d’hydrogel sont stables à basse température (5°C) et à température ambiante (21°C) pendant une période d’incubation de 13 semaines et instable au-delà de 30°C après deux semaines. La méthode HPLC-ELSD a révélé des teneurs en docosanol comprises entre 90% et 110% dans le cas des nanosuspensions et aux alentours de 100% dans le cas de l’hydrogel. L’essai de diffusion in vitro a montré qu’il y a diffusion de docosanol de l’hydrogel à travers les membranes de polycarbonates, qui est plus marquée pour celle de pore 800 nm, tandis que celui du produit commercial Abreva® ne diffuse pas. Le broyage humide est une technique bien adaptée pour la préparation des nanosuspensions docosanol. Ces nanosuspensions peuvent être utilisée comme base pour la préparation de l’hydrogel de docosanol nanoformulé. / Reducing the particle size to nanocrystals is one of the approaches used to improve the percutaneous penetration of topical dosage form. We propose that the preparation of a semi solid formulation of docosanol, can lead to higher diffusion of docosanol than in commercial product Abreva® through polycarbonate membranes. Wet ball milling is the proposed technique for docosanol nanoparticles preparation. We propose also the preparation of topical semi-solid formulation from docosanol nanosuspension. Docosanol nanosuspension is obtained from docosanol dispersion in aqueous solution in presence of the stabilizer polymer hydroxypropylcellulose (HPC) and the surfactant sodium laurylsulfate (SDS) followed by wet ball milling at low or high energy. Nanoformulated hydrogel of docosanol is prepared from docosanol nanosuspension which is gellified by carbopol Ultrez 21 under vigorous stirring followed by neutralization with triethanolamine TEA. Nanosuspension and hydrogel particle size was characterized by dynamic light scattering. An analytical method of high performance liquid chromatography (HPLC) with an evaporative detector (ELSD) has been developed and validated for docosanol content quantification in liquid preparation, in different nanosuspensions and in docosanol hydrogels. The crystalline state of nanosuspension and hydrogel nanocrystals was studied by scanning differential calorimetry (DSC). The morphology of nanosuspension and hydrogel was evaluated by Scanning electronic microscopy SEM. Rheological properties and physical stability at different temperatures were studied for semi-solid formulation. In vitro docosanol release from hydrogel and from the commercial product Abreva® was studied through two polycarbonate membranes of pore size 400 and 800 nm. In nanosuspensions, nanosized crystals of docosanol have been successfully produced by wet ball milling. Nanoparticles of size ranged from 197 nm to 312 nm could be obtained by percentage variation of docosanol, of polymer HPC and surfactant SDS. After freeze drying, an increase in size relative to formulation composition was observed but the size particle is in nanometric range for almost all studied formulations. In case of prepared hydrogels, mean particle size of docosanol is maintained in nanometric range before and after freeze drying. Thermal analysis of physical mixtures, docosanol nanosuspensions and hydrogels showed that crystalline structure of docosanol nanocrystals was conserved after milling and after hydrogel preparation. The SEM exam showed that the nanosuspension and hydrogel has similar regular crystal morphology and nanoparticles shape is spherical. Nanosuspension particles have almost the same particle size, less than 300 nm in agreement with DLS result. Hydrogel size particle showed a slight increase comparing to nanosuspension’s one which is in agreement with DLS result. Up to rheological measurement, docosanol hydrogel has a pseudoplastic behavior and small thixotropic degree. Physical stability study showed that the hydrogel is stable at 5 °C and 21°C during 13 weeks and instable above 30°C after two weeks. HPLC-ELSD determined that docosanol content is in the acceptance limit range [90% to 110%] for docosanol nanosuspension and close to 100% in docosanol hydrogel. In vitro diffusion test revealed that docosanol nanoparticles were diffused from hydrogel through polycarbonates membranes that was greater for the 800 nm pore membrane, while the commercial product Abreva® does not diffuse through any of the membranes (400 nm and 800 nm). Wet ball milling is a great technique for docosanol nanosuspension preparation. Nanosuspensions can be used as base for the preparation of semi-solid nanoformulation of docosanol.

Ce travail sur le broyage micronique de la dolomie a permis d'étudier le comportement de deux nouveaux broyeurs: le broyeur RSK LAB 10-25 MATTER PARTNER à billes humides (broyeur à circulation forcée) et le broyeur alpine AFG 100-50 ATP (voie sèche à jets d'air). L'étude sur le broyage par voie humide a permis d'apprécier la grande efficacité de ce broyeur. Les paramètres essentiels sont la vitesse de rotation et le débit d'alimentation. Les granulométries grossières présentent une réaction de broyage du premier ordre et un broyage non linéaire en fonction du temps. Les granulométries fines ne présentent pas de reaction du premier ordre, mais un broyage linéaire en fonction du temps. Une méthode de dimensionnement, derivée de la méthode Mac Cabe et Thiele a été proposée. Les dispersants industriels jouent un rôle essentiellement rhéologique et favorisent l'action de broyage. Dans le cas de la dolomie le polyacrylate de sodium a un effet plus important que le polynapthalène sulfonate de sodium. L'étude du broyeur à jets d'air a mis en évidence le couple prépondérant: Vitesse du sélecteur-pression de broyage. Quelle que soit la nature du broyage, nous n'avons pas observé de modifications importantes quant aux propriétés physico-chimiques de la dolomie. L'obtention des poudres ultrafines relève d'un processus de division et la réactivité des produits peut être reliée totalement au développement de la surface

La réduction de la taille des particules jusqu’à l’obtention de nanocristaux est l’une des approches utilisées afin d’améliorer la pénétration cutanée des médicaments à usage topique. Nous proposons que la fabrication d’une formulation semi solide (hydrogel) à base de nanosuspension de docosanol, aboutira à une diffusion du principe actif supérieure à celle du produit commercial Abreva®, à travers des membranes synthétiques de polycarbonates. Le broyage humide est la technique proposée pour la production des nanoparticules de docosanol. Nous proposons aussi la préparation d’une formulation semi-solide (hydrogel) à usage topique à partir de la nanosuspension de docosanol. La nanosuspension de docosanol est obtenue par dispersion du docosanol en solution aqueuse en présence du polymère stabilisant hydroxypropylcellulose (HPC) et du surfactant laurylsulfate de sodium (SDS) suivi d’un broyage humide à faible ou à haute énergie. L’hydrogel de docosanol nanoformulé est préparé à l’aide de la nanosuspension de docosanol qui subit une gélification par le carbopol Ultrez 21 sous agitation mécanique suivie d’une neutralisation au triéthanolamine TEA. La taille des particules de la nanosuspension et de l’hydrogel a été déterminée par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Une méthode analytique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) munie d’un détecteur évaporatif (ELSD) a été développée et validée pour évaluer la teneur de docosanol dans les préparations liquides, dans les différentes nanosuspensions et dans les hydrogels de docosanol. L’état de cristallinité des nanocristaux dans la nanosuspension et dans l’hydrogel a été étudié par calorimétrie différentielle à balayage. La morphologie de la nanosuspension et de l’hydrogel de docosanol a été examinée par microscopie électronique à balayage (MEB). Les propriétés rhéologiques et de stabilité physique à différentes températures ont été aussi étudiées pour la formulation semi-solide (hydrogel). De même, la libération in vitro du docosanol contenu dans l’hydrogel et dans le produit commercial Abreva® a été étudiée à travers deux membranes de polycarbonates de taille de pores 400 et 800 nm. Dans le cas de nanosuspensions, des cristaux de docosanol de taille nanométrique ont été produits avec succès par broyage humide. Les nanoparticules de tailles variant de 197 nm à 312 nm ont été produites pour des pourcentages différents en docosanol, en polymère HPC et en surfactant SDS. Après lyophilisation, une augmentation de la taille dépendant de la composition de la formulation a été observée tout en restant dans la gamme nanométrique pour la totalité presque des formulations étudiées. Dans le cas des hydrogels examinés, la taille moyenne des particules de docosanol est maintenue dans la gamme nanométrique avant et après lyophilisation. L’analyse thermique des mélanges physiques, des nanosuspensions et des hydrogels de docosanol a révélé la conservation de l’état de cristallinité des nanocristaux de docosanol après broyage et aussi après gélification. L’examen par microscopie électronique à balayage (MEB) a montré que la nanosuspension et l’hydrogel ont tous deux une morphologie régulière et les nanoparticules ont une forme sphérique. De plus les nanoparticules de la nanosuspension ont presque la même taille inférieure à 300 nm en accord avec le résultat obtenu par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Les nanoparticules de l’hydrogel ont une légère augmentation de taille par rapport à celle de la nanosuspension, ce qui est en accord avec les mesures de DLS. D’après les mesures rhéologiques, l’hydrogel de docosanol a un comportement pseudoplastique et un faible degré de thixotropie. L’étude de stabilité physique a montré que les formulations d’hydrogel sont stables à basse température (5°C) et à température ambiante (21°C) pendant une période d’incubation de 13 semaines et instable au-delà de 30°C après deux semaines. La méthode HPLC-ELSD a révélé des teneurs en docosanol comprises entre 90% et 110% dans le cas des nanosuspensions et aux alentours de 100% dans le cas de l’hydrogel. L’essai de diffusion in vitro a montré qu’il y a diffusion de docosanol de l’hydrogel à travers les membranes de polycarbonates, qui est plus marquée pour celle de pore 800 nm, tandis que celui du produit commercial Abreva® ne diffuse pas. Le broyage humide est une technique bien adaptée pour la préparation des nanosuspensions docosanol. Ces nanosuspensions peuvent être utilisée comme base pour la préparation de l’hydrogel de docosanol nanoformulé. / Reducing the particle size to nanocrystals is one of the approaches used to improve the percutaneous penetration of topical dosage form. We propose that the preparation of a semi solid formulation of docosanol, can lead to higher diffusion of docosanol than in commercial product Abreva® through polycarbonate membranes. Wet ball milling is the proposed technique for docosanol nanoparticles preparation. We propose also the preparation of topical semi-solid formulation from docosanol nanosuspension. Docosanol nanosuspension is obtained from docosanol dispersion in aqueous solution in presence of the stabilizer polymer hydroxypropylcellulose (HPC) and the surfactant sodium laurylsulfate (SDS) followed by wet ball milling at low or high energy. Nanoformulated hydrogel of docosanol is prepared from docosanol nanosuspension which is gellified by carbopol Ultrez 21 under vigorous stirring followed by neutralization with triethanolamine TEA. Nanosuspension and hydrogel particle size was characterized by dynamic light scattering. An analytical method of high performance liquid chromatography (HPLC) with an evaporative detector (ELSD) has been developed and validated for docosanol content quantification in liquid preparation, in different nanosuspensions and in docosanol hydrogels. The crystalline state of nanosuspension and hydrogel nanocrystals was studied by scanning differential calorimetry (DSC). The morphology of nanosuspension and hydrogel was evaluated by Scanning electronic microscopy SEM. Rheological properties and physical stability at different temperatures were studied for semi-solid formulation. In vitro docosanol release from hydrogel and from the commercial product Abreva® was studied through two polycarbonate membranes of pore size 400 and 800 nm. In nanosuspensions, nanosized crystals of docosanol have been successfully produced by wet ball milling. Nanoparticles of size ranged from 197 nm to 312 nm could be obtained by percentage variation of docosanol, of polymer HPC and surfactant SDS. After freeze drying, an increase in size relative to formulation composition was observed but the size particle is in nanometric range for almost all studied formulations. In case of prepared hydrogels, mean particle size of docosanol is maintained in nanometric range before and after freeze drying. Thermal analysis of physical mixtures, docosanol nanosuspensions and hydrogels showed that crystalline structure of docosanol nanocrystals was conserved after milling and after hydrogel preparation. The SEM exam showed that the nanosuspension and hydrogel has similar regular crystal morphology and nanoparticles shape is spherical. Nanosuspension particles have almost the same particle size, less than 300 nm in agreement with DLS result. Hydrogel size particle showed a slight increase comparing to nanosuspension’s one which is in agreement with DLS result. Up to rheological measurement, docosanol hydrogel has a pseudoplastic behavior and small thixotropic degree. Physical stability study showed that the hydrogel is stable at 5 °C and 21°C during 13 weeks and instable above 30°C after two weeks. HPLC-ELSD determined that docosanol content is in the acceptance limit range [90% to 110%] for docosanol nanosuspension and close to 100% in docosanol hydrogel. In vitro diffusion test revealed that docosanol nanoparticles were diffused from hydrogel through polycarbonates membranes that was greater for the 800 nm pore membrane, while the commercial product Abreva® does not diffuse through any of the membranes (400 nm and 800 nm). Wet ball milling is a great technique for docosanol nanosuspension preparation. Nanosuspensions can be used as base for the preparation of semi-solid nanoformulation of docosanol.

Enhancing mineral processing techniques is a permanent challenge in the mineral and metal industry. Indeed to satisfy the requirements on the final product (metal) set by the consuming market, control is often applied on the mineral processing whose product, the ore concentrate, constitutes the input material of the extractive metallurgy. Therefore much attention is paid on mineral processing units and especially on concentration plants. As the ore size reduction procedure is the critical step of a concentrator, it turns out that controlling a grinding circuit is crucial since this stage accounts for almost 50 % of the total expenditure of the concentrator plant. Moreover, the product particle size from grinding stage influences the recovery rate of the valuable minerals as well as the volume of tailing discharge in the subsequent process.<p> The present thesis focuses on an industrial application, namely the Kolwezi concentrator (KZC) double closed-loop wet grinding circuit. As any industrial wet grinding process, this process offers complex and challenging control problems due to its configuration and to the requirements on the product characteristics. In particular, we are interested in the modelling of the process and in proposing a control strategy to maximize the product flow rate while meeting requirements on the product fineness and density.<p> A mathematical model of each component of the circuit is derived. Globally, the KZC grinding process is described by a dynamic nonlinear distributed parameter model. Within this model, we propose a mathematical description to exhibit the increase of the breakage efficiency in wet operating condition. In addition, a relationship is proposed to link the convection velocity to the feed ore rate for material transport within the mills.<p> All the individual models are identified from measurements taken under normal process operation or from data obtained through new specific experiments, notably using the G41 foaming as a tracer to determine material transport dynamics within the mills. This technique provides satisfactory results compared to previous studies.<p>Based on the modelling and the circuit configuration, both steady-state and dynamic simulators are developed. The simulation results are found to be in agreement with the experimental data. These simulation tools should allow operator training and they are used to analyse the system and to design the suitable control strategy.<p> As the KZC wet grinding process is a Multi-Input Multi-Output (MIMO) system, we propose a decentralized control scheme for its simplicity of implementation. To overcome all the control issues, a Double Internal Model Control (DIMC) scheme is proposed. This strategy is a feedforward-feedback structure based on the use of both a modified Disturbance Observer (DOB) and a Proportional-Integral Smith-Predictor (PI-SP). A duality between the DOB and PI-SP is demonstrated in design method. The latter is exploited to significantly simplify the design procedure. The designed decentralized controllers are validated in simulation on the process linearized model. A progressive implementation of the control strategy is proposed in the context of the KZC grinding circuit where instrumentation might not be obvious to acquire./<p><p> Améliorer les techniques de traitement de minerais est un défi permanent dans l'industrie des minéraux et des métaux. En effet, pour satisfaire aux exigences du produit fini (métal ) fixées par le marché de consommation, la commande automatique est souvent appliquée à l'usine du traitement de minerais dont le produit, le concentré, constitue la matière première de la métallurgie extractive. Une attention particulière est donc dévolue aux unités de traitement de minerais et en particulier aux concentrateurs. Comme le processus de réduction des dimensions granulométriques du minerai est l'étape critique d'un concentrateur, il s'avère que la commande d'un circuit de broyage est cruciale, car ce stade représente près de 50 % des dépenses totales de l' usine de concentration. De plus, la dimension granulométrique du produit de l'étape de broyage influe sur le taux de récupération des minéraux utiles ainsi que sur le volume des rejets du processus ultérieur.<p> La présente thèse porte sur une application industrielle, à savoir le concentrateur de Kolwezi (KZC qui est un circuit de broyage humide à double boucle fermée. Comme tout processus industriel de broyage humide, ce procédé présente une problématique de commande complexe et difficile en raison de sa configuration et des exigences relatives aux caractéristiques du produit. En particulier, nous nous intéressons à la modélisation de ce procédé et à proposer une stratégie adéquate de commande dans le but de maximiser le débit de production tout en respectant les exigences quant à la finesse et à la densité de la pulpe produite.<p> Un modèle mathématique de chaque composant du circuit a été déterminé. Globalement, le processus de broyage de KZC est décrit par un modèle dynamique non linéaire à paramètres distribués. Dans ce modèle, une description mathématique de l'augmentation de l'efficacité du broyage en milieu humide est proposée. En outre, nous avons proposé une relation liant la vitesse de convection au débit d'alimentation de minerais dans le modèle du transport de la matière à l'intérieur des broyeurs.<p> Tous les modèles mathématiques ont été identifiés à partir de mesures prises sur le procédé en fonctionnement d'équilibre stable ou à partir des données obtenues grâce à des nouvelles expériences spécifiques, notamment en utilisant le moussant G41 comme traceur pour déterminer la dynamique de transport de la matière dans les broyeurs. Cette technique a produit des résultats cohérents par rapport aux études antérieurs réalisées au moyen du traceur colorant ou radioactif.<p> Les simulateurs statique et dynamique ont été développés sur la base de la modélisation mathématique et de la configuration du circuit. Les résultats des simulations sont en accord avec les données expérimentales. Ces outils de simulation devraient permettre la formation des opérateurs et ont été utilisés pour analyser le système et concevoir la stratégie de commande la plus appropriée.<p> Comme le processus de broyage humide de KZC est un système à plusieurs grandeurs d'entrée et plusieurs grandeurs de sortie, nous avons proposé une structure de commande décentralisée en raison de sa simplicité de mise en œuvre .Afin de surmonter tous les problèmes de commande, un schéma de commande à double modèle interne (CDMI) est proposée. Cette stratégie est une structure à anticipation - rétroaction basée sur l'utilisation d'un observateur de perturbations (OBP) et d'un Prédicteur de Smith doté d'un régulateur Proportionnel-Intégral (PS-PI). Une dualité entre l'OBP et le PS-PI est démontrée dans la méthode de conception. Cette propriété est exploitée pour simplifier considérablement la procédure de conception. Les régulateurs décentralisés ainsi conçus sont validés en simulation sur le modèle linéarisé du procédé. Une mise en œuvre progressive de la stratégie de commande est proposée dans le contexte du circuit de broyage de KZC où l'instrumentation peut ne pas être évidente à acquérir.<p> <p> / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished