Vibrio tapetis est une bactérie pathogène responsable de la Maladie de l'Anneau Brun(MAB) chez la palourde japonaise Ruditapes philippinarum. Cette vibriose est induite par l'adhésion du pathogène à la lame périostracale provoquant ainsi une décalcification de la coquille du bivalve. Nous nous sommes intéressés à un aspect de la pathogénicité de V tapetis encore jamais exploré jusqu'à présent : la formation de biofilm. Chez de nombreuses espèces bactériennes, la pathogénicité est étroitement liée à ce comportement microbien particulier qu'est le biofilm. Au cours de cette étude, nous avons ainsi caractérisé pour la première fois le biofilm de la souche V tapetis CECT4600. La composition de la matrice du biofilm a également été examinée. Différents types de microscopies ont été utilisés pour observer le biofilm de V tapetis, nous permettant de mettre en évidence à la surface du biofilm la présence de composants sphériques de nature inconnue. Ces composants ont été retrouvés dans les biofilms de différentes souches de V tapetis et une analyse ultra-structurelle indique qu'il pourrait y avoir un lien physique entre ces composants et les bactéries. Ces composants particuliers du biofilm de V tapetis présentent une taille et un aspect de surface différents de ceux de la bactérie et semblent également contenir de l'ADN et des protéines. L'étude de l'effet de paramètres ayant un effet sur la prévalence de MAB a été réalisée et a permis notamment de mettre en évidence la capacité de V tapetis à persister et à développer des biofilms dans ces conditions jugées défavorables à l'établissement de la maladie. L'étude expérimentale de gènes potentiellement impliqués dans des fonctions liées à la formation de biofilm a été menée par la construction d'un mutant de V tapetis. La délétion d'un gène du quorum sensing (cqsA) a été réalisée et la formation de biofilm par ce mutant a également été examinée, révélant un effet exacerbé sur le biovolume du biofilm à 24h de culture. Enfin, l'activité anti- biofilm du surnageant de culture d'une bactérie marine, Pseudoalteromonas sp. 3J6, sur le biofilm de V tapetis a été testée, révélant une inhibition de l'adhésion bactérienne et de la formation du biofilm. Le traitement d'un biofilm préformé par ce surnageant s'est révélé également très efficace, manifestant ainsi le potentiel de cette bactérie et son surnageant pour la lutte « anti-Vibrio » en aquaculture. / Vibrio tapetis is a pathogenic bacterium causing the Brown Ring Disease (BRD) in Manilaclam Ruditapes philippinarum. This vibriosis is induced by bacterial adhesion on the periostracal lamina, yielding a decalcification of bivalve shell. We focused on one aspect of V tapetis pathogenicity never explored so far: biofilm formation. As in many bacterial species, pathogenesis is likely related to this microbial behavior that is the biofilm. In this study, V tapetis biofilm was characterized for the first time. The composition of the biofilm matrix was also examined. Different microcopy techniques were used to observe V tapetis biofilm, allowing us to highlight at the top of the biofilm the presence of spherical components. These peculiar components were found in biofilms of different V tapetis strains and an ultra- structure analysis indicates that there may be a physical link between these components and bacterial cells. The spherical components of V tapetis biofilm display a size and a different surface aspect than bacteria ones. Moreover, they seem to contain DNA and proteins. We also examined the effect of parameters that affect BRD prevalence and we highlighted the ability of V tapetis to persist and form biofilms in these unfavorable conditions for the disease development. Experimental study of genes potentially involved in functions related to biofilm formation was carried out by construction of a V tapetis mutant. The deletion of a quorum sensing gene (cqsA) was performed and subsequent biofilm formation was examined, revealing an exacerbated effect on the biovolume of a 24h biofilm. Finally, the antibiofilm activity of the culture supernatant of a marine bacterium, Pseudoalteromonas sp. 3}6, against V tapetis biofilm was tested, revealing the inhibition of bacterial attachment and biofilm formation. Treatment of a preformed biofilm by this supernatant also very efficient, highlighting the potential of this bacterium and its supernatant in the "anti-Vibrio" fight inaquaculture.

One form of Goldbach’s Conjecture asserts that every even integer greater than 4is the sum of two odd primes. In 1920 Viggo Brun proved that every sufficiently large even number can be written as the sum of two numbers, each having at most nine prime factors. This thesis explains the overarching principles governing the intricate arguments Brun used to prove his result. Though there do exist accounts of Brun’s methods, those accounts seem to miss the forest for the trees. In contrast, this thesis explains the relatively simple structure underlying Brun’s arguments, deliberately avoiding most of his elaborate machinery and idiosyncratic notation. For further details, the curious reader is referred to Brun’s original paper (in French).

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L’obésité se caractérise par un excès de masse adipeuse corporelle. Elle est due à un déséquilibre de la balance énergétique qui dépend de l’apport énergétique et les dépenses énergétiques, notamment via la thermogenèse du tissu adipeux brun (brown adipose tissue — BAT). Le BAT est sous l’influence de différents systèmes de neurotransmetteurs au sein du système nerveux central et en particulier au niveau de l’hypothalamus par le système mélanocortines (SM). Cependant, le rôle du SM dans l’hypothalamus sur le contrôle du BAT reste à éclaircir. Les travaux présentés dans cette thèse visaient à i) montrer que le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVH) est au centre de la modulation des effets du SM sur la thermogenèse du BAT par le système endocannabinoïde (SE) et ii) mettre en évidence que le noyau préoptique médial (MPO) est un site d’activation de la thermogenèse par les mélanocortines dépendant d’un relais dans le noyau dorsomédian de l’hypothalamus (DMH). Nous avons observé que l’injection intra-cérébro-ventriculaire de MTII, un agoniste des récepteurs aux mélanocortines, augmente la dépense énergétique via la thermogenèse du BAT. D’autre part, les effets du MTII sur le BAT sont inhibés ou partiellement potentialisés par l’injection respective d’un agoniste (Δ9-THC) ou d’un antagoniste (AM251) du SE. Par la suite, nous avons mis en évidence que ces observations font intervenir spécifiquement le récepteur aux mélanocortines 4 et le récepteur aux cannabinoïdes de type 1. Enfin, notre étude a montré que des neurones du PVH co-expriment ces deux récepteurs et que les effets sur la thermogenèse de l’injection de MTII dans le PVH, sont totalement inhibés par l’administration de Δ9-THC dans le 4éme ventricule, suggérant donc, que la modulation du SM par le SE a lieu au sein de neurones du PVH projetant vers la moëlle épinière. D’autre part, l’injection de MTII dans le MPO stimule la thermogenèse du BAT. Toutefois, des lésions du DMH causées par l’acide kaïnique inhibent les effets du MTII. De plus, l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme du tissu adipeux blanc inguinal est stimulée par le MTII, mais seulement chez les rats lésés. Ces résultats permettent donc d’établir que le duo MPO-DMH est une cible importante dans la modulation de l’homéostasie énergétique par les mélanocortines. L’ensemble de ces résultats montre le rôle majeur du SM au sein de l’hypothalamus dans le contrôle de l’activité thermogène du BAT. Cependant, la compréhension des réseaux neuronaux impliquant le SM et ses co-régulateurs reste à éclaircir avant d’envisager un traitement thérapeutique de l’obésité via le SM. / Obesity is characterized by an adiposity excess. It is due to an imbalance between energy intake and energy expenditure, which includes a few components including brown adipose tissue (BAT) thermogenesis. BAT is controlled by different neuronal systems of the central nervous system, including the melanocortin system (MS). However, the role of the hypothalamic melanocortin system in the control of BAT thermogeneis remains unclear. The studies presented in this thesis were designed to study i) that the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH) is central for modulating the effects of MS on BAT thermogenesis by the endocannabinoid system (ES) and ii) to highlight the influence of the medial preoptic nucleus (MPO) as a site of the thermogenic action of MS and exploring the role played by the dorsomedial nucleus of the hypothalamus (DMH) in this action. We observed that intracerebroventricular (i.c.v) injection of melanocotin II (MTII), a melanocortin receptor agonist, increased energy expenditure through BAT thermogenesis. The MTII effects on BAT were inhibited or partially potentiated by an injection of ES agonist (Δ9-THC) or antagonist (AM251) respectively. Subsequently, we demonstrated that the melanocortin 4 receptor and the cannabinoid receptor type 1 were specifically involved in these observations. Finally, our study showed that PVH neurons co-expressed both these receptors and the effects on thermogenesis of the MTII injection into the PVH were completely inhibited by the administration of Δ9-THC in the 4th ventricle, suggesting that the modulation of MS by the ES occurred through PVH neurons projecting to the spinal cord. On the other hand, the injection of MTII in MPO stimulated BAT thermogenesis. Nonetheless, DMH lesions caused by kainic acid inhibited the effects of MTII. Furthermore, the gene expression involved in inguinal white adipose tissue metabolism were stimulated by MTII, but only in lesioned rats. These results indicate that the MPO-DMH duet is an important target in the modulation of energy homeostasis by the melanocortins. All of these results show the major role of MS within the hypothalamus in the control of BAT thermogenic activity. However, understanding of neural networks involving the MS and its co-regulators remains to be clarified before considering therapeutic treatment of obesity through the activation of MS.

Based on a Ph.D. thesis-Oxford University. / Includes bibliographical references and index.

I många år har människor jorden runt varit fascinerade av skräck och någonting som gett dem en adrenalinkick eller känsla av sorg. Därför har många spännande sevärdheter uppkommit, som exempelvis London Dungeons och Auschwitz. Detta har blivit en ny trend i turismen och har utvecklats väldigt mycket utomlands; människor vill betala för att se och ta del av elände och misär. Det lockar många olika grupper av åskådare, främst skolgrupper men även enskilda personer som vill veta mer om historian bakom platsen. Detta är även ett stort intresse hos oss (Amera och Elin) och blev därmed ett självklart val när vi bestämde oss för att utföra denna studie. Syftet med föreliggande studie är att belysa förutsättningarna för att utveckla brun turism i Halmstad. Studien ska även ge en mer konkret överblick om den nya växlande trenden dark tourism som är väldigt populär utomlands. Detta vill vi sedan även införliva i Halmstads turismnäring och använda oss av de lokala myterna och legenderna för att lyfta fram stadens historia genom vandringar/guidade turer som vi kommer att framställa

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1998. / Dans le titre le chiffre 3 est souscrit. Bibliogr.: f. 201-237. Publié aussi en version électronique.

Texte remanié: Th.--Lettres--Rennes 2, 1997. / Bibliogr. p. 325-331. Index.

Tableau d'honneur de la FÉSP / La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui se manifeste par l’apparition progressive de troubles de la mémoire. Le nombre de personnes affectées par la maladie est en constante hausse, mais il n’existe pour l’instant aucun traitement curatif pour la MA. L’âge avancé est le principal facteur de risque de la MA et est associé à un déficit de thermorégulation. De précédentes études animales montrent d’ailleurs que l’hypothermie augmente la phosphorylation de la protéine tau, l’un des principaux marqueurs neuropathologiques de la MA. La souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA, présente un déficit de thermorégulation qui s’installe progressivement avec le vieillissement et l’apparition de la neuropathologie. Une exposition aigüe au froid aggrave l’hyperphosphorylation de tau dans le cerveau de ces souris, tandis que les placer à une température thermoneutre (28°C) diminue leurs déficits de mémoire et leur pathologie amyloïde. Le tissu adipeux brun (TAB) est le principal siège de la thermogenèse chez les mammifères. La stimulation de son activité, par des expositions au froid ou l’administration d’agonistesdes récepteurs β3 adrénergiques(Rβ3A), permet de diminuer les altérations métaboliques périphériques. Puisque les maladies métaboliques sont des facteurs de risques importants pour la MA, et qu’un déficit de thermorégulation semble aggraver la MA, nous avons émis l’hypothèse que la stimulation du TAB pourrait être bénéfique pour la MA en corrigeant les déficits de thermorégulation et les troubles métaboliques. L’objectif de cette thèse était de déterminer si la stimulation de la thermogenèse du TAB permettait de diminuer la neuropathologie et les déficits comportementaux dans un modèle murin de la MA, la souris 3xTg-AD. Dans un premier temps, nous avons montré que l’âge avancé potentialisaitla phosphorylation de tau induite par une exposition aigüe au froid. Dans un second temps, nous avons montré que de courtes expositions répétées au froid permettaient d’augmenter la capacité de thermogenèse du TAB et de réduire l’intolérance au glucose des souris 3xTg-AD âgées. Une meilleure thermorégulation conférait une protection contre la phosphorylation de tau induite par une exposition aigüe au froid. De plus, nous avons observé une corrélation négative entre les niveaux du facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) et la phosphorylation de tau dans l’hippocampe, suggérant que cette hormone produite par le TAB est impliquée dans la neuroprotection contre une exposition aigüe au froid. Finalement, nous avons investigué l’effet d’un agoniste des Rβ3A sur la neuropathologie et la mémoire des souris 3xTg-AD âgées. Cette approche pharmacologique a permis d’améliorer la tolérance au glucose et d’augmenter la thermogenèse du TAB des souris 3xTg-AD et NonTg âgées de 16 mois. Le traitement a renversé le déficitde mémoire de reconnaissance et a diminué le ratiode peptides Aβ42/Aβ40 insolubles dans l’hippocampedes souris transgéniques, sans moduler la phosphorylation de la protéinetau. Ces résultats montrent que les interventions visant à stimuler la thermogenèse permettent de diminuer les désordres métaboliques et d’altérer la neuropathologie et les déficits comportementaux de la MA dans un modèle murin. Ainsi, nos résultats mettent en lumière la thermorégulation comme une nouvelle cible thérapeutique et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies pour cette maladie. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by a progressive loss of memory. The number of people affected by the disease is constantly in creasing, but there is currently no curefor AD. Aging, the main risk factor for AD, is also associated with a thermoregulatory deficit. Previous animal studies have shown that hypothermia in creases the phosphorylation of the protein tau, one of the main neuropathological markers of AD. The transgenic triple mouse (3xTg-AD), a mouse model of AD neuropathology, develops thermoregulatory deficits along with the progression of the neuropathology. Acute cold exposure exacerbates tau hyperphosphorylation in the brain of 3xTg-AD mice, while exposing them to a thermoneutral environment (28°C) alleviates their memory deficits and amyloid pathology. Brown adipose tissue (BAT) is the main site of thermogenesisin mammals. The stimulation of its activity, by cold exposures or the administration of β3 adrenergic receptor agonists (β3AR), has been shown to improve peripheral metabolic determinants. Since metabolic diseases are important risk factors for AD, and thermoregulatory deficits mayworsen AD, we hypothesized that BAT stimulation could be beneficial in AD by correcting both thermoregulatory deficits and metabolic disorders. The aim of this thesis was to determine whether the stimulation of BAT thermogenesis reduces neuropathology and behavioral deficits in a mouse model of AD, the 3xTg-AD mouse. First, we showed that advanced age potentiates tau phosphorylation induced by acute cold exposure. Secondly, we observedthat repeated short cold exposures increased the thermogenesis capacity of BAT and reduced glucose intolerance in aged 3xTg-AD mice. Better thermoregulation provided protection against tau phosphorylation induced by an acute cold exposure. In addition, we reported a negative correlation between fibroblast growth factor 21 (FGF21) levels and tau phosphorylation in the hippocampus, suggesting that this BAT-secreted hormone is involved in neuroprotection against acute cold exposure. Finally, we investigated the effect of a β3AR agonist on the neuropathology and memory of old 3xTg-AD mice. This pharmacological approach improved glucose tolerance and increased BAT thermogenes is in 16-month-old 3xTg-AD and NonTg mice. The treatment reversed the recognition memory deficiency and decreased the ratio of insoluble Aβ42/Aβ40 peptides in the hippocampus of transgenic mice, without modulating tauphosphorylation. These results show that interventions aiming at stimulating thermogenes is can reduce metabolic disorders and modulate neuropathology and behavioral deficits of AD in a mousemodel. Thus, our results high light thermoregulation as a novel therapeutic target for this disease.

Zugl.: Berlin, Freie Univ., Diss.