El càncer colorectal (CCR) és una de les neoplàsies més prevalents en els països occidentals, i un dels tumors en el que els factors genètics juguen un paper fonamental en el seu desenvolupament. Així, l'anomenat CCR hereditari, entès com aquelles formes degudes a l'alteració de gens d'alta penetrança, suposa entre el 3-5% de tots els casos. Tot i que suposen un percentatge baix de forma global, l'elevada prevalença del CCR, i les conseqüències catastròfiques de les síndromes hereditàries, converteixen el diagnòstic d'aquestes malalties en un objectiu fonamental a la pràctica clínica, justificant la creació d'unitats específiques. El diagnòstic d'una síndrome hereditària té conseqüències potencialment beneficioses, no només pel pacient, sinó també pels familiars, podent realitzar un diagnòstic presimptomàtic. Per tant, el primer pas consisteix en identificar als individus o pacients que potencialment poden tenir una malaltia hereditària, per tal de poder realitzar en ells els estudis moleculars necessaris pel diagnòstic. Les síndromes hereditàries associades al CCR es divideixen des d'un punt de vista fenotípic en síndromes polipòsiques, com la poliposi adenomatosa familiar, i en síndromes no polipòsiques, encapçalades per la síndrome de Lynch, algunes formes de CCR associat al gen MYH i l'anomenat CCR hereditari tipus X. Mentre que a la pràctica clínica el diagnòstic de les síndromes polipòsiques és senzill donada la seva expressivitat clínica, el diagnòstic de les formes no polipòsiques representa un repte constant pel clínic, donat que en moltes ocasions el fenotip pot ser indistingible del CCR esporàdic. La síndrome de Lynch constitueix la forma més freqüent de CCR hereditari. L'estratègia diagnostica es basa en els criteris revisats de Bethesda, que tenen com objectiu identificar aquells pacients amb una major probabilitat de ser portadors d'una mutació germinal als gens reparadors de l'ADN, en els que estaria indicat avaluar la presència d'alteració del sistema de reparació de l'ADN en el tumor mitjançant l'estudi d'inestabilitat de microsatèl.lits o tinció per immunohistoquímica de les proteïnes reparadores de l'ADN. Encara que aquests criteris han demostrat ser una estratègia efectiva, han estat àmpliament criticats degut a la seva complexitat, i la necessitat d'avaluar el tumor, que en ocasions no és possible. Recentment, han aparegut diferents models predictius de mutació germinal en els gens reparadors de l'ADN, basats en la història personal, familiar i molecular. Aquests models, entre els que es troba l'anomenat PREMM1,2, ofereixen una aproximació quantitativa de la probabilitat de ser portador de mutacions, de forma que en funció de la magnitud d'aquesta, l'actitud preventiva i l'estratègia molecular podria ser diferent. No obstant, l'avaluació d'aquests models en una sèrie de pacients amb CCR de base poblacional no s'ha realitzat fins el moment. Per altra banda, el CCR associat al gen MYH és una síndrome de recent descripció, en el que a diferència de la síndrome de Lynch, la informació de les manifestacions fenotípiques i el risc de CCR associat a la presència de mutacions és molt reduïda. Així, tot i que els pacients amb mutacions bial.lèliques solen presentar una forma de poliposi adenomatosa, fins en un 30% no presenten adenomes associats al CCR. A més, el risc de CCR associat a mutacions monoal.lèliques és controvertit. Basant-se en el projecte EPICOLON, un estudi multicèntric de base poblacional que va recollir tots els pacients amb CCR incidents a Espanya durant els anys 2000-2001, la present tesi doctoral aprofundeix en la caracterització i identificació de la síndrome de Lynch i el CCR associat al gen MYH, aportant informació rellevant i novedosa al respecte. / Colorectal cancer (CRC) is the second most common cancer in most developed countries. Although it is assumed that up to 20-25% of cases develop as a result of inherited genetic factors, known genes predisposing to this malignancy account for less than 5%. Hereditary CRC is traditionally divided into polyposic syndromes, such as familial adenomatous polyposis, and non polyposic syndromes, such as Lynch syndrome. Early diagnosis of these hereditary forms is crucial since intensive cancer screening and prophylactic surgery have been shown to reduce the incidence and mortality of CRC. Moreover, appropriate presymptomatic testing can be offered to reduce mortality among at-risk family members, and relatives not at risk can avoid unnecessary intensive surveillance. However, heterogeneity of non polyposic syndromes complicates early recognition, which is critical and often difficult. In parallel with this difficulty, diagnostic criteria continue to evolve as understanding and characterization of these syndromes improve. Indeed, identification of Lynch syndrome can be done by molecular pre-screening using microsatellite instability analysis and/or immunostaining in combination or not with clinical criteria. Nevertheless, Lynch syndrome identification is moving toward more refined algorithms and multivariable models which combine personal and familial data in order to obtain a quantitative estimation of the risk. Following this direction, the PREMM1,2 model provides a new and easy-to-use model to predict mutations in the MLH1/MSH2 genes. Whereas the model accurately discriminates gene mutation carriers in the subset of individuals at moderate to high risk for Lynch syndrome, its usefulness in an unselected CRC population is unknown. Furthermore, efficacy of the PREMM1,2 model in combination with tumor MMR testing has not yet been assessed. On the other hand, whereas it has conclusively demonstrated that biallelic MYH mutations confer a significant risk for colorectal cancer (CRC), the influence of monoallelic mutations remains controversial. In this sense, characterization of MYH-associated CRC is critical to identify individuals who may benefit from preventive strategies.Using data from the EPICOLON study, a prospective, multicenter, population-based cohort of CRC patients in Spain, the present Doctoral Thesis study in depth the characterization and identification of non polyposic hereditary colorectal syndromes.