Il y a 4 isoforme de p38 : α, β, δ, and γ. MK5, à l'origine identifié comme étant un régulateur de PRAK (Regulated/Activated Protein Kinase), est maintenant connu pour être activée par la protéine kinase p38 (qui est un mitogène activé par la protéine kinase, MAPK). Cette dernière est impliquée dans les mécanismes de fibrose et d'apoptose pendant l'hypertrophie cardiaque. De plus, MK5 est également activée par les MAPKs atypiques; ERK3 et ERK4. Bien qu’elles soient fortement exprimées dans le coeur, le rôle physiologique de MK5 et ERK3 demeure inconnu. Par conséquent, nous avons étudié l'effet de la constriction aortique transversale (TAC) – induisant un surcharge chronique de pression chez les souris hétèrozygotes knockout pour MK5 (MK5+/-) ou ERK3 (ERK3+/-) et pour leurs types sauvages (MK5+/+ et ERK3+/+). Deux sem post-TAC; le ratio de poids du coeur/poids corporel a été augmenté chez les 2 souris MK5+/- et MK5+/+. L'échocardiographie de la trans-thoracique démontre que la surcharge de pression a altéré la fonction diastolique du ventricule gauche chez MK5+/+, mais pas chez la souris MK5+/-. De plus, nous avons observé moins de dépôt de collagène, évalué par une coloration au trichrome de Masson, 2 et 3 sem post-TAC chez les souris MK5+/-. Parallèlement, le niveau de l’ARNm de collagène type1 alpha-1 a été significativement diminué dans les coeurs des souris MK5+/-, 2 et 3 sem post-TAC. De même, ERK3, mais pas ERK5 ni p38α, co-IP avec MK5 dans les 2 modèles des coeurs TAC; aigus ou chroniques. En revanche, l’ajout exogénique de GST-MK5 a abaissé ERK4 et p38α, mais pas ERK3 dans les lysâtes de coeur de souris. Par contre, GST-ERK3 et GST-p38α ne démontrent aucune co-IP avec MK5. Ces données suggèrent que dans le coeur seul ERK3, et non ERK4 ou p38α, est capable d’interagir avec, et réguler MK5. A niveau physiologique MK5 interagit entièrement avec ERK3 et par conséquent MK5 n’est pas disponible pour lier les protéines exogéniques. Les souris hétérozygotes pour ERK3 (ERK3+/-) ont également démontré une réduction ou une absence de collagène et une faible expression d’ARNm du collagène type1 alpha1, 3 sem post-TAC. Ces résultats démontrent un important rôle pro-fibrotique de la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression.Nous avons également démontré 5 variant d'épissage de (MK5.1-5), y compris la forme originale (MK5.1). MK5.2 et MK5.5 subissent une délétion de 6 paires de base dans l’exon 12 : MK5.3 manque l'exon 12 : MK5.4 et MK5.5 manquent les exons 2-6. L'expression des ARNm des différents variant d'épissage a été vérifiée par PCR en temps réel (qPCR). Bien que l’expression est ubiquitaire, l'abondance relative de chaque variant était tissu-spécifique (coeur, rein, pancréas, muscle squelettique, poumon, foie, et cerveau). En plus, l'abondance relative des variant d’épissage varie pendant la surcharge de pression et le développement postnatal du coeur. En outre, l'immunofluorescence a indiqué que MK5.1-5.3 se localise au noyau alors que MK5.4-5.5 est situé au niveau cytoplasmic dans les cellules HEK 293 non stimulées. Suite à une stimulation avec l'anisomycin, un activateur de p38 MAPK, MK5.1-5.3 se translocalise du noyau au cytoplasme alors qu’une petite fraction de MK5.4-5.5 translocalise vers le noyau. Ces variant d'épissage peuvent diversifier la signalisation de MK5-ERK3 dans coeur, mais leur rôle exact oblige des recherches supplémentaires. Excepté l’isoforme δ, toutes les isoformes de p38 sont exprimées dans le coeur et la forme α est considérée comme étant l'isoforme dominante. L’analyse par qPCR et immunobuvardage de type western ont démontré que p38α et p38γ sont les deux isoformes prédominantes alors que p38β et p38δ sont exprimées aux mêmes niveaux dans le coeur de rat adulte. L'immunofluorescence a démontré que p38α et p38γ se trouvent dans le cytoplasme et le noyau. Cependant, suite à la surcharge par TAC, p38γ s'est accumulé dans noyau tandis que la distribution de p38α est demeurée inchangée. Ainsi, l'abondance de p38γ et sa translocalisation nucléaire suite à la surcharge de pression indique un rôle potentiel dans l'expression génique pendant le remodelage cardiaque. En conclusion, nous avons mis en évidence pour la première fois un rôle pro-fibrotique pour la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression. D'ailleurs, les niveaux comparables d'expression de p38γ avec p38α, et la localisation différentielle de p38γ pendant la surcharge aiguë ou chronique de pression suggèrent différents rôles possibles pour ces isoformes pendant le remodelage hypertrophique cardiaque. / There are 4 isoforms of p38 MAP kinase: α, β, γ, and δ. p38 signaling has been implicated in fibrosis and apoptosis during cardiac hypertrophy. MK5, originally identified as a p38 Regulated/Activated Protein Kinase (PRAK), is known to be downstream of p38 mitogen activated protein kinase (MAPK). Although highly expressed in the heart, the physiological roles of MK5 remain unknown. To determine if MK5 plays a role in mediating detrimental effects downstream of p38, we studied the effect of transverse aortic constriction (TAC)-induced chronic pressure overload in mice heterozygous for a knockout of MK5 (MK5+/-). Moreover, as MK5 is also activated by the atypical MAPKs, ERK3 and ERK4, the effects of TAC were also studied in ERK3+/- mice. Wild-type (MK5+/+; ERK3+/+) littermates were used as controls. Two wks post-TAC, heart weight/body weight ratios were significantly and similarly increased in both MK5+/- and MK5+/+ hearts. Trans-thoracic echocardiography revealed that pressure overload impaired left ventricular diastolic function in MK5+/+, but not in MK5+/- hearts. In addition, less collagen deposition, assessed by Masson trichrome staining, was observed in MK5+/- hearts 2 and 3 wks post-TAC. Furthermore, TAC-induced increases in collagen alpha1 type1 mRNA levels were significantly lower in MK5+/- hearts at both 2 and 3 wks post-TAC. Immunoprecipitation of MK5 resulted in co-immunoprecipitation of ERK3 but not ERK4 or p38α in either acute or chronic sham-operated and TAC hearts. In contrast, exogenous GST-MK5 pulled down endogenous ERK4 and p38α, but not ERK3, from mouse heart lysates. Neither exogenous GST-ERK3 nor GST-p38α pulled down MK5. These results suggest that MK5 associates with, and is regulated by ERK3, but not ERK4 or p38α in heart. At physiological expressional levels, all MK5 was bound to ERK3 and hence not available to bind exogenous protein. Along similar lines, mice heterozygous for an ERK3 knockout (ERK3+/-) also showed reduced or absent collagen deposition and lower collagen alpha1 type1 mRNA levels 3 wks post-TAC. This data suggests an important pro-fibrotic role of MK5-ERK3 signaling during chronic pressure overload.We also demonstrated the existence of 5 splice variants of (MK5.1-5), including the originally published form (MK5.1). MK5.2 and MK5.5 had a 6 base pair deletion in exon 12: MK5.3 lacked exon 12: and MK5.4 and MK5.5 lacked exons 2-6. Subsequently, expression of the splice variants at the mRNA level was quantified by real time qPCR. Although ubiquitously expressed, the relative abundance of each variant was tissue-specific (heart, kidney, pancreas, skeletal muscle, lung, liver, and brain). Additionally, the relative abundance of MK5 splice variants changed in the heart during pressure overload and post-natal development. Furthermore, immunofluorescence revealed MK5.1-5.3 localized to the nucleus and MK5.4-5.5 to the cytoplasm in unstimulated HEK 293 cells. Upon stimulation with anisomycin, which activates p38 MAPK, MK5.1-5.3 translocated from the nucleus to the cytoplasm and small amounts of MK5.4-5.5 relocated to the nucleus. These splice variants may further diversify MK5-ERK3 signaling in the heart, but their exact role awaits further investigation. With the exception of p38δ, all p38 isoforms are expressed in the heart and α is considered to be the prominent isoform in this tissue. qPCR and western blot analysis revealed p38α and p38γ to be the predominant isoforms and p38β and p38δ are expressed at comparable levels in the adult heart. Confocal immunofluorescence studies revealed p38α and p38γ in both the cytoplasm and nucleus. However, in response to TAC, p38γ accumulated in the nucleus whereas the distribution of p38α remained unaffected. The high abundance of p38γ and its nuclear accumulation during chronic pressure overload suggest that this isoform may play a role in gene expression during pathological cardiac remodeling. In conclusion, we have shown for the first time a pro-fibrotic role for MK5-ERK3 signaling during chronic pressure overload. Moreover, comparable expression levels of p38γ with p38α, and differential localization of p38γ during acute or chronic pressure overload, suggest these isoforms play different roles during cardiac remodeling.

Notre travail s'inscrit dans le cadre de la parallélisation d’algorithmes de calcul de la Ligne de Partage des Eaux (LPE) en particulier la LPE d’arêtes qui est une notion de la LPE introduite dans le cadre des Graphes à Arêtes Valuées. Nous avons élaboré un état d'art sur les algorithmes séquentiels de calcul de la LPE afin de motiver le choix de l'algorithme qui fait l'objet de notre étude qui est l'algorithme de calcul de noyau par M-bord. L'objectif majeur de cette thèse est de paralléliser cet algorithme afin de réduire son temps de calcul. En premier lieu, nous avons présenté les travaux qui se sont intéressés à la parallélisation des différentes variantes de la LPE et ce afin de dégager les problématiques que soulèvent cette tâche et les solutions adéquates à notre contexte. Dans un second lieu, nous avons montré que malgré la localité de l'opération de base de cet algorithme qui est l’abaissement de la valeur de certaines arêtes nommées arêtes M-bord, son exécution parallèle se trouve pénaliser par un problème de dépendance de données, en particulier au niveau des arêtes M-bord qui ont un sommet non minimum commun. Dans ce contexte, nous avons proposé trois stratégies de parallélisation de cet algorithme visant à résoudre ce problème de dépendance de données. La première stratégie consiste à diviser le graphe de départ en des bandes appelées partitions, et les traiter en parallèle sur P processeurs. La deuxième stratégie consiste à diviser les arêtes du graphe de départ en alternance en des sous-ensembles d’arêtes indépendantes. La troisième stratégie consiste à examiner les sommets au lieu des arêtes du graphe initial tout en préservant le paradigme d’amincissement sur lequel est basé l’algorithme séquentiel initial. Par conséquent, l’ensemble des sommets non-minima adjacents aux sommets minima sont traités en parallèle. En dernier lieu, nous avons étudié la parallélisation d'une technique de segmentation basée sur l'algorithme de calcul de noyau par M-bord. Cette technique comprend les étapes suivantes : la recherche des minima régionaux, la pondération des sommets et le calcul des sommets minima et enfin calcul du noyau par M-bord. A cet égard, nous avons commencé par faire une étude relative à la dépendance des données des différentes étapes qui la constituent et nous avons proposé des algorithmes parallèles pour chacune d'entre elles. Afin d'évaluer nos contributions, nous avons implémenté les différents algorithmes parallèles proposés dans le cadre de cette thèse sur une architecture multi-cœurs à mémoire partagée. Les résultats obtenus ont montré des gains en termes de temps d’exécution. Ce gain est traduit par des facteurs d’accélération qui augmentent avec le nombre de processeurs et ce quel que soit la taille des images à segmenter / Our work is a contribution of the parallelization of the Watershed Transform in particular the Watershed cuts which are a notion of watershed introduced in the framework of Edge Weighted Graphs. We have developed a state of art on the sequential watershed algorithms in order to motivate the choice of the algorithm that is the subject of our study, which is the M-border Kernel algorithm. The main objective of this thesis is to parallelize this algorithm in order to reduce its running time. First, we presented a review on the works that have treated the parallelization of the different types of Watershed in order to identify the issues raised by this task and the appropriate solutions to our context. In a second place, we have shown that despite the locality of the basic operation of this algorithm which is the lowering of some edges named the M-border edges; its parallel execution raises a data dependency problem, especially at the M-border edges which have a common non-minimum vertex. In this context, we have proposed three strategies of parallelization of this algorithm that solve this problematic: the first strategy consists of dividing the initial graph into bands called partitions processed in parallel by P processors. The second strategy is to divide the edges of the initial graph alternately into subsets of independent edges. The third strategy consists in examining the vertices instead of the edges of the initial graph while preserving the thinning paradigm on which the sequential algorithm is based. Therefore, the set of non-minima vertices adjacent to the minima ones are processed in parallel. Finally, we studied the parallelization of a segmentation technique based on the M-border kernel algorithm. This technique consists of three main steps which are: regional minima detection, vertices valuation and M-border kernel computation. For this purpose, we began by studying the data dependency of the different stages of this technique and we proposed parallel algorithms for each one of them. In order to evaluate our contributions, we implemented the parallel algorithms proposed in this thesis, on a shared memory multi-core architecture. The results obtained showed a notable gain in terms of execution time. This gain is translated by speedup factors that increase with the number of processors whatever is the resolution of the input images

Mon travail de thèse est centré sur la compréhension des propriétés d'émission des gros grains de poussières dans le domaine submillimétrique et du couplage de ces grains avec le gaz interstellaire dans les régions froides et denses. Des observations astrophysiques marquantes (PRONAOS, FIRAS) révèlent que les grains possèdent à grande longueur d'onde des propriétés d'émission inattendues qui ne peuvent pas être comprises par la seule considération des modèles usuels. Pour expliquer ces propriétés, nous avons proposé un modèle original d'émission des grains, basé sur les propriétés physiques intrinsèques des solides amorphes. Ce modèle permet de rendre compte de l'anticorrélation existant entre la température d'équilibre des gros grains T et leur indice spectral d'émissivité Β, déduite des mesures PRONAOS (Dupac et al. 2003) mais également de l'excès submillimétrique observé par FIRAS. Il permet ainsi d'interpréter deux faits observationnels distincts qui n'avaient jamais été expliqués de manière simultanée et définit ainsi le canevas d'un futur modèle de grains. Pour avoir une meilleure compréhension des propriétés d'émission/absorption des grains, j'ai complété ce travail théorique par des expériences en laboratoire sur les propriétés d'absorption de différents types de silicates amorphes, à basse température et grande longueur d'onde. Pour la première fois, nous avons analysé nos spectres d'absorption en distinguant deux domaines fréquentiels (500Μm-1mm et 100Μm-200Μm) dans lesquels l'absorption présente une dépendance fréquentielle différente. Pour des longueurs d'onde comprises entre 500Μm et 1mm, l'indice spectral Β présente une anti-corrélation marquée avec la température, d'allure similaire à celle mesurée par le ballon PRONAOS. Cette variation de l'absorption pourrait être expliquée par la présence de défauts (groupements OH ou ions modifiant le réseau). Dans les environnements froids et denses, les propriétés d'émission des grains sont modifiées notamment par les processus d'agglomération des grains entre eux, processus favorisés par la présence de manteaux de glace. Dans ce cadre il apparaissait intéressant de relier les modifications des propriétés d'émission des grains à celles du gaz. Le traitement et l'analyse de données moléculaires CO et N2H+ en direction d'un filament de la constellation du Taureau nous a permis de démontrer que le processus d'agglomération des grains entre eux n'était pas initié par la présence de manteaux de glace de CO mais plus probablement par celle de manteaux de glace de H2O. Enfin, nous avons confirmé les résultats de SWAS sur la sous-abondance de l'eau en phase gazeuse dans les environnements froids et denses en étudiant, en direction d'un nuage sombre (Cha-MMS1), la raie d'émission submillimétrique de l'eau dans sa transition fondamentale avec le satellite ODIN.

Les systèmes électroniques embarqués dans les véhicules ont une complexité sans cesse croissante. Cependant, il est crucial d'en maîtriser le comportement temporel afin de garantir la sécurité ainsi que le confort des passagers. La vérifica- tion des contraintes temporelles de bout-en-bout est donc un enjeu majeur lors de la conception d'un véhicule. Dans le contexte de l'architecture logicielle AUTOSAR standard dans les véhicules, nous décomposons la vérification d'une contrainte de bout-en-bout en sous-problèmes d'ordonnancement sur les calculateurs et sur les réseaux de communication que nous traitons ensuite séparément. Dans un premier temps, nous présentons une approche permettant d'améliorer l'utilisation des calculateurs exécutant un grand nombre de composants logiciels, compatible avec l'introduction progressive des plateformes multi-coeurs. Nous dé- crivons des algorithmes rapides et efficaces pour lisser la charge périodique sur les calculateurs multi-coeurs en adaptant puis en améliorant une approche existant pour les bus CAN. Nous donnons également des résultats théoriques sur l'efficacité des algorithmes dans certains cas particuliers. Enfin, nous décrivons les possibili- tés d'utilisation de ces algorithmes en fonction des autres tâches exécutées sur le calculateur. La suite des travaux est consacrée à l'étude des distributions de temps de réponse des messages transmis sur les bus CAN. Dans un premier temps nous pré- sentons une approche de simulation basée sur la modélisation des dérives d'horloges des calculateurs communicant sur le réseau. Nous montrons que nous obtenons des distributions de temps de réponse similaires en réalisant une longue simulation avec des dérives d'horloge ou en faisant un grand nombre de courtes simulations sans dérives d'horloge. Nous présentons enfin une technique analytique pour évaluer les distributions de temps de réponse des trames CAN. Nous présentons différents para- mètres d'approximation permettant de réduire le nombre très important de calculs à effectuer en limitant la perte de précision. Enfin, nous comparons expérimentale- ment les résultats obtenus par analyse et simulation et décrivons les avantages et inconvénients respectifs de ces approches.

Parmi les différents paradigmes de programmation parallèle, le parallélisme de flux présente l'avantage de conserver la séquentialité des algorithmes et d'être ainsi applicable en présence de dépendances de données. De plus, l'extension de calcul par flux pour OpenMP proposée par Pop et Cohen permet de mettre en œuvre cette forme de parallélisme sans requérir de réécriture complète du code, en y ajoutant simplement des annotations. Cependant, en raison de l'importance de la communication nécessaire entre les cœurs de calcul, les performances obtenues en suivant ce paradigme sont très dépendantes de l'algorithme de communication utilisé. Or l'algorithme de communication utilisé dans cette extension repose sur des files gérant plusieurs producteurs et consommateurs alors que les applications mettant en œuvre le parallélisme de flux fonctionnent principalement avec des chaînes de communication linéaires. Afin d'améliorer les performances du parallélisme de flux mis en œuvre par l'extension de calcul par flux pour OpenMP, cette thèse propose d'utiliser, lorsque cela est possible, un algorithme de communication plus spécialisé nommé BatchQueue. En ne gérant que le cas particulier d'une communication avec un seul producteur et un seul consommateur, BatchQueue atteint des débits jusqu'à deux fois supérieurs à ceux des algorithmes existants. De plus, une fois intégré à l'extension de calcul par flux pour OpenMP, l'évaluation montre que BatchQueue permet d'améliorer l'accélération des applications jusqu'à un facteur 2 également. L'étude montre ainsi qu'utiliser des algorithmes de communication spécialisés plus efficaces peut avoir un impact significatif sur les performances générales des applications mettant en œuvre le parallélisme de flux.

Il y a 4 isoforme de p38 : α, β, δ, and γ. MK5, à l'origine identifié comme étant un régulateur de PRAK (Regulated/Activated Protein Kinase), est maintenant connu pour être activée par la protéine kinase p38 (qui est un mitogène activé par la protéine kinase, MAPK). Cette dernière est impliquée dans les mécanismes de fibrose et d'apoptose pendant l'hypertrophie cardiaque. De plus, MK5 est également activée par les MAPKs atypiques; ERK3 et ERK4. Bien qu’elles soient fortement exprimées dans le coeur, le rôle physiologique de MK5 et ERK3 demeure inconnu. Par conséquent, nous avons étudié l'effet de la constriction aortique transversale (TAC) – induisant un surcharge chronique de pression chez les souris hétèrozygotes knockout pour MK5 (MK5+/-) ou ERK3 (ERK3+/-) et pour leurs types sauvages (MK5+/+ et ERK3+/+). Deux sem post-TAC; le ratio de poids du coeur/poids corporel a été augmenté chez les 2 souris MK5+/- et MK5+/+. L'échocardiographie de la trans-thoracique démontre que la surcharge de pression a altéré la fonction diastolique du ventricule gauche chez MK5+/+, mais pas chez la souris MK5+/-. De plus, nous avons observé moins de dépôt de collagène, évalué par une coloration au trichrome de Masson, 2 et 3 sem post-TAC chez les souris MK5+/-. Parallèlement, le niveau de l’ARNm de collagène type1 alpha-1 a été significativement diminué dans les coeurs des souris MK5+/-, 2 et 3 sem post-TAC. De même, ERK3, mais pas ERK5 ni p38α, co-IP avec MK5 dans les 2 modèles des coeurs TAC; aigus ou chroniques. En revanche, l’ajout exogénique de GST-MK5 a abaissé ERK4 et p38α, mais pas ERK3 dans les lysâtes de coeur de souris. Par contre, GST-ERK3 et GST-p38α ne démontrent aucune co-IP avec MK5. Ces données suggèrent que dans le coeur seul ERK3, et non ERK4 ou p38α, est capable d’interagir avec, et réguler MK5. A niveau physiologique MK5 interagit entièrement avec ERK3 et par conséquent MK5 n’est pas disponible pour lier les protéines exogéniques. Les souris hétérozygotes pour ERK3 (ERK3+/-) ont également démontré une réduction ou une absence de collagène et une faible expression d’ARNm du collagène type1 alpha1, 3 sem post-TAC. Ces résultats démontrent un important rôle pro-fibrotique de la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression.Nous avons également démontré 5 variant d'épissage de (MK5.1-5), y compris la forme originale (MK5.1). MK5.2 et MK5.5 subissent une délétion de 6 paires de base dans l’exon 12 : MK5.3 manque l'exon 12 : MK5.4 et MK5.5 manquent les exons 2-6. L'expression des ARNm des différents variant d'épissage a été vérifiée par PCR en temps réel (qPCR). Bien que l’expression est ubiquitaire, l'abondance relative de chaque variant était tissu-spécifique (coeur, rein, pancréas, muscle squelettique, poumon, foie, et cerveau). En plus, l'abondance relative des variant d’épissage varie pendant la surcharge de pression et le développement postnatal du coeur. En outre, l'immunofluorescence a indiqué que MK5.1-5.3 se localise au noyau alors que MK5.4-5.5 est situé au niveau cytoplasmic dans les cellules HEK 293 non stimulées. Suite à une stimulation avec l'anisomycin, un activateur de p38 MAPK, MK5.1-5.3 se translocalise du noyau au cytoplasme alors qu’une petite fraction de MK5.4-5.5 translocalise vers le noyau. Ces variant d'épissage peuvent diversifier la signalisation de MK5-ERK3 dans coeur, mais leur rôle exact oblige des recherches supplémentaires. Excepté l’isoforme δ, toutes les isoformes de p38 sont exprimées dans le coeur et la forme α est considérée comme étant l'isoforme dominante. L’analyse par qPCR et immunobuvardage de type western ont démontré que p38α et p38γ sont les deux isoformes prédominantes alors que p38β et p38δ sont exprimées aux mêmes niveaux dans le coeur de rat adulte. L'immunofluorescence a démontré que p38α et p38γ se trouvent dans le cytoplasme et le noyau. Cependant, suite à la surcharge par TAC, p38γ s'est accumulé dans noyau tandis que la distribution de p38α est demeurée inchangée. Ainsi, l'abondance de p38γ et sa translocalisation nucléaire suite à la surcharge de pression indique un rôle potentiel dans l'expression génique pendant le remodelage cardiaque. En conclusion, nous avons mis en évidence pour la première fois un rôle pro-fibrotique pour la signalisation MK5-ERK3 pendant une surcharge chronique de pression. D'ailleurs, les niveaux comparables d'expression de p38γ avec p38α, et la localisation différentielle de p38γ pendant la surcharge aiguë ou chronique de pression suggèrent différents rôles possibles pour ces isoformes pendant le remodelage hypertrophique cardiaque. / There are 4 isoforms of p38 MAP kinase: α, β, γ, and δ. p38 signaling has been implicated in fibrosis and apoptosis during cardiac hypertrophy. MK5, originally identified as a p38 Regulated/Activated Protein Kinase (PRAK), is known to be downstream of p38 mitogen activated protein kinase (MAPK). Although highly expressed in the heart, the physiological roles of MK5 remain unknown. To determine if MK5 plays a role in mediating detrimental effects downstream of p38, we studied the effect of transverse aortic constriction (TAC)-induced chronic pressure overload in mice heterozygous for a knockout of MK5 (MK5+/-). Moreover, as MK5 is also activated by the atypical MAPKs, ERK3 and ERK4, the effects of TAC were also studied in ERK3+/- mice. Wild-type (MK5+/+; ERK3+/+) littermates were used as controls. Two wks post-TAC, heart weight/body weight ratios were significantly and similarly increased in both MK5+/- and MK5+/+ hearts. Trans-thoracic echocardiography revealed that pressure overload impaired left ventricular diastolic function in MK5+/+, but not in MK5+/- hearts. In addition, less collagen deposition, assessed by Masson trichrome staining, was observed in MK5+/- hearts 2 and 3 wks post-TAC. Furthermore, TAC-induced increases in collagen alpha1 type1 mRNA levels were significantly lower in MK5+/- hearts at both 2 and 3 wks post-TAC. Immunoprecipitation of MK5 resulted in co-immunoprecipitation of ERK3 but not ERK4 or p38α in either acute or chronic sham-operated and TAC hearts. In contrast, exogenous GST-MK5 pulled down endogenous ERK4 and p38α, but not ERK3, from mouse heart lysates. Neither exogenous GST-ERK3 nor GST-p38α pulled down MK5. These results suggest that MK5 associates with, and is regulated by ERK3, but not ERK4 or p38α in heart. At physiological expressional levels, all MK5 was bound to ERK3 and hence not available to bind exogenous protein. Along similar lines, mice heterozygous for an ERK3 knockout (ERK3+/-) also showed reduced or absent collagen deposition and lower collagen alpha1 type1 mRNA levels 3 wks post-TAC. This data suggests an important pro-fibrotic role of MK5-ERK3 signaling during chronic pressure overload.We also demonstrated the existence of 5 splice variants of (MK5.1-5), including the originally published form (MK5.1). MK5.2 and MK5.5 had a 6 base pair deletion in exon 12: MK5.3 lacked exon 12: and MK5.4 and MK5.5 lacked exons 2-6. Subsequently, expression of the splice variants at the mRNA level was quantified by real time qPCR. Although ubiquitously expressed, the relative abundance of each variant was tissue-specific (heart, kidney, pancreas, skeletal muscle, lung, liver, and brain). Additionally, the relative abundance of MK5 splice variants changed in the heart during pressure overload and post-natal development. Furthermore, immunofluorescence revealed MK5.1-5.3 localized to the nucleus and MK5.4-5.5 to the cytoplasm in unstimulated HEK 293 cells. Upon stimulation with anisomycin, which activates p38 MAPK, MK5.1-5.3 translocated from the nucleus to the cytoplasm and small amounts of MK5.4-5.5 relocated to the nucleus. These splice variants may further diversify MK5-ERK3 signaling in the heart, but their exact role awaits further investigation. With the exception of p38δ, all p38 isoforms are expressed in the heart and α is considered to be the prominent isoform in this tissue. qPCR and western blot analysis revealed p38α and p38γ to be the predominant isoforms and p38β and p38δ are expressed at comparable levels in the adult heart. Confocal immunofluorescence studies revealed p38α and p38γ in both the cytoplasm and nucleus. However, in response to TAC, p38γ accumulated in the nucleus whereas the distribution of p38α remained unaffected. The high abundance of p38γ and its nuclear accumulation during chronic pressure overload suggest that this isoform may play a role in gene expression during pathological cardiac remodeling. In conclusion, we have shown for the first time a pro-fibrotic role for MK5-ERK3 signaling during chronic pressure overload. Moreover, comparable expression levels of p38γ with p38α, and differential localization of p38γ during acute or chronic pressure overload, suggest these isoforms play different roles during cardiac remodeling.

Les architectures régulières intégrant plusieurs cœurs de traitement sont davantage utilisées dans les systèmes embarqués. Dans cette thèse, on s'intéresse aux mécanismes d'optimisation d'énergie dans des architectures avec une dimension étendue; pour faire face aux problèmes de variabilité technologique et aux changements du contexte applicatif, le processus d'optimisation se déroule en temps réel. Des capteurs in-situ détectent le degré de dégradation du circuit. Quant a la variabilité applicative, des moniteurs d'activité sont insérés sur un niveau architectural pour estimer la charge de travail engendrée par l'application en cours et la consommation qui en découle. Nous avons développé une méthode systématique pour l'intégration de ces capteurs avec un moindre coût en surface. Leurs sorties alimentent un processus d'optimisation basé sur la théorie de consensus et dupliqué dans chaque cœur. Ce contrôle vise à fixer la meilleure configuration locale à chaque cœur permettant d'optimiser la consommation globale du système tout en respectant les contraintes temps réel de l'application en cours. Ce schéma opère d'une manière complètement distribuée afin de garantir la scalabilité de notre solution, et donc sa faisabilité, compte tenu de la complexité des circuits actuels et futurs. / Regular architectures embedding several processing elements are increasingly used in embedded systems. They require careful design to avoid high power consumption and to improve their flexibility. This thesis work deals with optimization mechanisms of large scale architectures; to meet variability issues, optimization is processed at run-time. The target design implements in-situ features to collect physical information about its yield and to monitor application workload and generated consumption. As for workload monitoring, we use activity counters connected at architecture level to a set of critical signals. We developed an automated method to optimally place these features with a minimal area overhead. The collected information are used further jointly with a power model to estimate the dissipated power and then driven appropriate optimization process. Optimal frequency for each core is set by means of a distributed controller based on consensus theory. The resulting settings aim to reduce the whole system power while fulfilling application constraints. The scheme needs to be fully distributed to garantee the control scalability, and so feasibility, as the number of cores scales.

Les cœurs de réacteur à neutrons rapides refroidi au sodium (RNR-Na ) sont constitués d’assemblages combustibles disposés selon un réseau hexagonal régulier, compact en régime de fonctionnement nominal.Sous l’effet de l’irradiation et de la température, les assemblages sont amenés à se déformer axialement et radialement.Les objectifs de cette thèse sont la compréhension des phénomènes neutroniques intervenant lors d’une telle déformation du cœur, l’impact sur la conception ainsi que la mise au point de schémas de calcul neutroniques déterministes innovants aptes à en évaluer l’amplitude.La première partie de ces travaux est dédiée au développement d’une modélisation analytique des causes de variations de réactivité lors de la déformation du cœur. Cette analyse a permis d’identifier à la fois les causes de ces variations de réactivité et l’impact du déplacement des assemblages en fonction de leurs directions et de leurs positions dans le cœur.Un premier schéma neutronique basé sur la méthode de projection de maillage a été conçu et développé à l’aide des codes ERANOS (BISTRO, H3D et VARIANT) et du solveur SNATCH Le deuxième schéma conçu se base sur la transformation géométrique du maillage de calcul : le maillage est modifié en fonction du champ des déformations des assemblages. Cette fonctionnalité a été implémentée pour le solveur SNATCH, initialement prévu pour la résolution de l’équation de Boltzmann pour de mailles régulières.Enfin un modèle itératif basé sur la méthode de projection de maillage a été mis en place afin de déterminer les champs de déformations les plus réactifs en fonction de l’énergie mécanique fournie au cœur dans sa configuration nominale. / The fuel assemblies of SFR cores (sodium fast reactors) are normally arranged in hexagonal regular lattices, whose compactness is ensured in nominal operating conditions by thermal expansion of assemblies pads disposed on the six assembly wrapper faces.During the reactor operations, thermal expansion phenomena and irradiation creep phenomena occur and they cause the fuel assemblies to bow and to deform both radially and axially.The main goal of this PhD is the understanding of the neutronic aspects and phenomena occurring in case of core and lattice deformations, as much as the design and implementation of deterministic neutronic calculation schemes and methods in order to evaluate the consequences for the core design activities and the safety analysis.The first part of this work is focused on the development of an analytical model with the purpose to identify the neutronic phenomena that are the main contributors to the reactivity changes induced by lattice and core deformations.A first scheme based on the spatial mesh projection method has been conceived and implemented for the ERANOS codes (BISTRO, H3D and VARIANT) and to the SNATCH solver.The second calculation scheme propose is based on mesh deformation: the computing mesh is deformed as a function of the assembly displacement field. This methodology has been implemented for the solver SNATCH, which normally allows the Boltzmann equation to be solved for a regular mesh. Finally, an iterative method has been developed in order to fulfill an a-priori estimation of the maximal reactivity insertion as a function of the postulated mechanical energy provided to the core, as much as the deformation causing it.

La complexité croissante des applications embarquées dans les voitures modernes augmente le besoin de puissance de calcul. Pour répondre à ce besoin, le standard automobile AUTOSAR introduit l'utilisation de plates-formes multi-cœurs. Cependant, l'utilisation du multi-cœurs pour des applications temps-réel critique automobile soulève plusieurs problématiques. Notamment, il faut respecter la spécification fonctionnelle et garantir de manière déterministe les échanges de données entre cœurs. Dans cette thèse, nous considérons des systèmes multi-périodiques spécifiés et validés fonctionnellement avec des modèles Matlab/Simulink. Ainsi, nous avons développé un framework pour déployer des applications Matlab/Simulink sur AUTOSAR multi-cœurs afin de garantir le déterminisme fonctionnel et temporel tout en exploitant au mieux le parallélisme. Notre contribution a porté sur trois axes. Premièrement nous avons identifié les mécanismes d'échanges de données imposés dans le modèle fonctionnel Matlab/Simulink. Nous avons montré que ces mécanismes pouvaient s'exprimer en utilisant le formalisme des Synchronous Dataflow Graph (SDFG). Ce modèle est un excellent outil d'analyse pour exploiter le parallélisme car il est très populaire dans la littérature et largement étudié pour le déploiement d'applications flow de données sur plateforme multi/many-cœurs. Par la suite, nous avons développé des méthodes pour réaliser le flux de données exprimés par le SDFG dans un ordonnancement temps-réel préemptif. Ces méthodes utilisent des résultats théoriques sur les SDFGs pour garantir les contraintes de précédence de manière déterministe sans utiliser des mécanismes de synchronisation bloquants. De cette sorte, nous garantissons à la fois le déterminisme fonctionnel et temporel des applications. Finalement, nous caractérisons l'impact des contraintes de flux de données sur l'ordonnancement des tâches. Nous proposons une technique de partitionnement qui minimise cet impact. Nous montrons alors que cette technique favorise la construction d'un partitionnement et d'un ordonnancement lorsqu'elle est utilisée pour initialiser des algorithmes de recherche et d'optimisation heuristiques. / The increasing complexity of embedded applications in modern cars has increased the need of computing power. To meet this need, the European automotive standard AUTOSAR has introduced the use of \multicore platforms. However, \multicore platform for critical automotive applications raises several issues. In particular, it is necessary to respect the functional specification and to guarantee deterministically the data exchanges between cores. In this thesis, we consider multi-periodic systems specified and validated with \mat. So, we developed a framework to deploy \mat applications on AUTOSAR \multicore. This framework guarantees the functional and temporal determinism and exploits the parallelism. Our contribution is threefold. First, we identify the communication mechanisms in \mat. Then, we prove that the dataflow in a multi-periodic \mat system is modeled by a SDFG. The SDFG formalism is an excellent analysis tool to exploit the parallelism. In fact, it is very popular in the literature and it is widely studied for the deployment of dataflow applications on multi/many-core. Then, we develop methods to realize the dataflow expressed by the SDFG in a preemptive \rt scheduling. These methods use theoretical results on SDFGs to guarantee deterministic precedence constraints without using blocking synchronization mechanisms. As such, both the functional and temporal determinism are guaranteed. Finally, we characterize the impact of dataflow requirements on tasks. We propose a partitioning technique that minimizes this impact. We show that this technique promotes the construction of a partitioning and a feasible scheduling when it is used to initiate multi-objective research and optimization algorithms. %As such, we reduce the number of design iterations and shorten the design time.

Les cœurs univentriculaires sont des cardiopathies congénitales, non compatibles avec la vie. Fontan a transformé le pronostic de ces patients en restaurant une circulation pulmonaire passive. Malheureusement, le pronostic à long terme reste péjoratif. Pour diminuer la morbi-mortalité de ces patients, nous avons développé un protocole chirurgical de pré-conditionnement, permettant une totalisation de Fontan percutanée adaptative aux résistances pulmonaires et aux capacités de travail du ventricule. Nous avons pu observer que les chaînes respiratoires mitochondriales n’ont pas la possibilité d’adapter leur production énergétique face au travail. Le déséquilibre de la balance Nitroso-Redox engendrera le mitohormésis et l’hormésis, puis inéluctablement surviendra un remodelage myocardique mal adaptatif. La seule possibilité pour améliorer le pronostic à long terme de ces patients sera d’augmenter les capacités oxydatives myocardiques du ventricule unique ou de créer une pompe pulmonaire. / Univentricular hearts are congenital heart diseases, not compatible with life. Fontan transformed the prognosis of these patients by restoring a passive pulmonary circulation. Unfortunately, the long-term prognosis remains pejorative. To reduce the morbidity and mortality of these patients, we developed a surgical preconditioning protocol, allowing a percutaneous Fontan totalization, adaptive to pulmonary resistance and to the working capacity of the ventricle. We observed that the mitochondrial respiratory chains do not have the ability to adapt their energy production toward work. The desequilibrium of the Nitroso-redox balance will generate mitohormesis and hormesis, then will inevitably occur a poorly adaptive myocardial remodeling. The only way to improve the long-term prognosis of these patients is to increase the myocardial oxidative capacities of the single ventricle or to create a pulmonary pump.