Les acides ulosoniques constituent une famille de monosaccharides complexes dont les glycoconjugués présentent des propriétés biologiques importantes. L’acide sialique ou acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac), membre le plus couramment rencontré de cette famille joue notamment un rôle dans l’infection par le virus Influenza. La liaison α-O-glycosylée des résidus naturels de Neu5Ac est cependant sensible à l’hydrolyse chimique et enzymatique. La synthèse d’analogues C-glycosylés qui présentent l’avantage d’être non-hydroysables, constituent alors un axe de recherche de grand intérêt. Les dérivés C-sialylés peuvent être préparés de manière rapide et efficace selon une méthode de couplage de type Reformatsky promue par le diiodure de samarium. Le travail réalisé au cours de cette thèse propose de nouvelles méthodes impliquant l’utilisation de ce métal divalent et permettant un accès rapide à des structures C-sialylées originales. Les réactions de samariation réductice réalisées sur des substrats sialylés fonctionnalisés par un groupement amide ont sélectivement conduit, après réduction d’un acétate anomère à l’obtention d’α-C-sialosides. Ces réactions sont réalisées dans les conditions de Barbier et d’excellents rendements ont été obtenus lorsque des cétones cycliques sont utilisées comme partenaire électrophile. Nous avons également montré qu’il était possible d’appliquer la samariation réductrice à la formation d’α-C-sialylspirolactones. La cyclisation est assurée par réaction de l’intermédiaire réactionnel sur un piège anionique de type cétone introduit sur le sucre grâce à la fonction acide carboxylique en position 2. Cette réaction peut être effectuée au départ de précurseurs porteurs de groupements réductibles acétate ou 2-thiopyridyle. Finalement, un travail méthodologique nous a permis de développer pour la première fois une synthèse sélective de β-C-sialosides. Sous l’action du samarium divalent en présence d’électrophile, la structure figée ⁵C₂ du dérivé lactonique bicylique de l’acide sialique identifié par Ogura en 1988, conduit sélectivement à des produits de couplage de configuration β. Les résultats obtenus par réduction d’un groupement anomère de type tosylate sont les plus encourageants. / Ulosonic acids are a complex monosaccharide family whose glycoconjugates present important biological properties. Sialic acid or N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac), the most widespread member of this family, plays a crucial role in the infection with the virus Influenza. As the α-O-glycosidic bond of Neu5Ac conjugates is sensitive towards chemical and enzymatic hydrolysis, the synthesis of carbonated analogs that are not hydrolysable represents an important subject of research. The aim of our project was to develop new synthetic methods using samarium diiodide in order to obtain original C-sialylated structures. These derivatives can be easily prepared using Reformatsky coupling reactions promoted by this very efficient reductive reagent. Reductive samariation conditions applied to sialylated substrates functionalized by an amide group, selectively led to α-C-sialosides, via the reduction of the anomeric acetate group. These reactions were performed at room temperature under Barbier conditions and excellent yields of coupling products were obtained using ketones as electrophilic partner. We have also demonstrated that reductive samariation could be applied to the synthesis of α-C-sialylspirolactones. The Sm(II) mediated cyclizations were enable by reactions of the anomeric organometallic intermediates with keto anionic traps linked to the sugar via esterification of the carboxylic acid function of sialic acid derivatives. These reactions were conducted starting from sugar derivatives either with acetate or 2-thiopyridyle reductible groups in anomeric position. Finally, we have developed a new and selective synthesis of β-C-sialosides. Submitted to samarium diiodide in presence of electrophile, the conformationaly restricted ⁵C₂ bicyclic lactonic silalyl derivative described by Ogura in 1988, selectively led to β-coupling products. Our last results obtained from reductions of the anomeric tosylale group were the most promising.

Les β-lactones étant présentes dans de nombreux composés naturels biologiquement actifs, cette famille de molécules a été intensivement étudiée aussi bien d’un point de vue structural que pour leur réactivité, contrairement aux β-thiolactones. Afin d’établir un parallèle entre ces deux familles, nous avons étudié leur stabilité thermique en comparant les vitesses d’extrusion de CO2 et COS. Le suivi réactionnel a été réalisé par UV-spectrométrie de masse sur des β-lactones di-, tri- et tétrasubstituées et les β-thiolactones correspondantes, dans deux solvants (un polaire, l’autre apolaire). Utilisant la même stratégie, nous nous sommes intéressés à l’ouverture de ces hétérocycles par différents nucléophiles ainsi que la formation cinétique compétitive des β-(thio)lactones à partir d’un intermédiaire commun. Les similitudes entre les β-lactones et β-thiolactones soulignées par ces investigations, ont révélé la possible utilisation de ces dernières comme substitut des premières. La deuxième partie de ce manuscrit concerne la synthèse de mimes des O-sialosides présents dans de nombreux processus biologiques mais sensibles à l’hydrolyse enzymatique. A partir de dérivés de l’acide N-acétylneuraminique, nous avons développé des méthodes de C- et S-glycosylations électrophiles α-sélectives, et efficaces malgré la présence d’un groupement électroattracteur en C2 et du méthylène en C3 favorisant la formation du glycal. Ces techniques de synthèse, conduisant à des rendements et sélectivités excellents, pourront trouver des applications pour la synthèse de glycomimétiques. / Β-Lactones are present in many biologically active natural products; consequently, much attention has been focused on these compounds concerning structural properties as well as reactivity, unlike β-thiolactones. In order to compare these two compounds families, we have studied their thermal stability investigating the rate of CO2 and COS extrusion. Reactions were monitored by UV-mass spectrometry starting from di-, tri- and tetrasubstituted β-lactones and the corresponding β-thiolactones, in two different solvents (one polar, the other apolar). Using the same strategy, we worked on heterocycles opening by various nucleophiles. We have also studied the competitive kinetic formation of β-(thio)lactones from a common intermediate. These investigations permitted to show the similarities between these two families and revealled the possible use of β-thiolactones as β-lactone surrogates. O-Sialosides are present in many biological processes but are sensitive to enzymatic hydrolysis. We have worked on N-acetylneuraminic acid derivatives to develop a new method leading to α-selective C- and S-glycosylations, which is efficient in spite of the presence of a withdrawing group at C2 and methylene at C3 which increase glycal formation. This method leads to excellent yield and selectivity and could find applications on glycomimetic synthesis.

Les β-lactones étant présentes dans de nombreux composés naturels biologiquement actifs, cette famille de molécules a été intensivement étudiée aussi bien d'un point de vue structural que pour leur réactivité, contrairement aux β-thiolactones. Afin d'établir un parallèle entre ces deux familles, nous avons étudié leur stabilité thermique en comparant les vitesses d'extrusion de CO2 et COS. Le suivi réactionnel a été réalisé par UV-spectrométrie de masse sur des β-lactones di-, tri- et tétrasubstituées et les β-thiolactones correspondantes, dans deux solvants (un polaire, l'autre apolaire). Utilisant la même stratégie, nous nous sommes intéressés à l'ouverture de ces hétérocycles par différents nucléophiles ainsi que la formation cinétique compétitive des β-(thio)lactones à partir d'un intermédiaire commun. Les similitudes entre les β-lactones et β-thiolactones soulignées par ces investigations, ont révélé la possible utilisation de ces dernières comme substitut des premières. La deuxième partie de ce manuscrit concerne la synthèse de mimes des O-sialosides présents dans de nombreux processus biologiques mais sensibles à l'hydrolyse enzymatique. A partir de dérivés de l'acide N-acétylneuraminique, nous avons développé des méthodes de C- et S-glycosylations électrophiles α-sélectives, et efficaces malgré la présence d'un groupement électroattracteur en C2 et du méthylène en C3 favorisant la formation du glycal. Ces techniques de synthèse, conduisant à des rendements et sélectivités excellents, pourront trouver des applications pour la synthèse de glycomimétiques.