Avec une prévalence de 1% dans la population générale, le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique commune, chronique et sévère. Les études familiales réalisées pour cette affection ont montré une contribution génétique forte dans la prédisposition au TB, plus particulièrement pour les formes à début précoce de la maladie (TBDP). Malgré tout, les mécanismes moléculaires à l'origine de la maladie restent mal connus. Ainsi, suivant une étude de liaison génétique, nous avons pu identifier des variations rares dans un gène codant la protéine activatrice de l'exocytose dépendante du calcium (CADPS for Calcium- dependant activator protein for secretion) chez des patients avec un TBDP. CADPS est une protéine essentielle pour la régulation de l'exocytose et du chargement vésiculaire des monoamines dans les cellules neuronales et neuroendocrines. Nous avons étudié l'impact de ces mutations sur la fonction de ce gène, et montré que plusieurs d'entre elles altéraient son expression ainsi que ses fonctions. D'autre part, nous nous sommes intéressés au modèle murin privé d'un allèle de Caps (Caps1+/-) et montré que celles-ci décrivaient des comportements hyperactifs ainsi qu'une réponse au stress variable comparée aux souris sauvages.L'ensemble de nos résultats suggèrent pour la première fois que ce gène pourrait jouer un rôle dans les formes à début précoce de trouble bipolaire et ouvrent de nouvelles voies de recherche pour comprendre les mécanismes moléculaires qui sont altérés chez les sujets atteints. / Summary not transmitted

Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques. / Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.