Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'objectif est d'étudier l'influence du trouble bipolaire sur la personnalité du patient bipolaire adulte libanais au niveau cognitif et affectif. <br /><br />En effet, nous nous sommes interrogées quant à l'influence du trouble bipolaire sur les cognitions et l'affectivité du patient et leur variation éventuelle selon le type I (à prédominance maniaque) ou II du trouble (à prédominance dépressive). <br /><br />Pour cette raison, nous avons recueilli des données relatives à ces deux facteurs (cognitifs et affectifs) auprès de 40 adultes bipolaires (entre 20 et 40 ans) dont 21 sont des bipolaires de type I et 19 des bipolaires de type II, grâce aux quatre questionnaires suivants :<br /><br />- l'échelle du « lieu de contrôle tridimensionnel » de Hannah Levenson, mesurant le style cognitif <br />- le questionnaire des pensées automatiques de Hollon et Kendall : « Automatic Thoughts Questionnaire » (ATQ), mesurant les cognitions <br />- le questionnaire abrégé des schémas de Young : Young schema questionnaire-short form (YSQ-S1), mesurant la vie affective<br />- le questionnaire des attitudes parentales de Young : Young parenting inventory, mesurant la vie affective.<br /><br />En ce qui concerne le lieu de contrôle, les résultats montrent que les bipolaires de type II (à prédominance dépressive) ont un score significativement plus élevé à l'échelle externe « autres » que les bipolaires de type I (à prédominance maniaque). Par contre, ils se ressemblent au niveau de l'échelle interne et au niveau de l'échelle externe « chance ».<br />Par rapport aux pensées automatiques, les bipolaires de type I ont un score plus élevé de façon non significative au questionnaire des pensées automatiques que les bipolaires de type II. <br /><br />Concernant les schémas précoces d'inadaptation, les résultats nous montrent l'absence de significativité entre les moyennes des bipolaires de type I et II, sauf pour un seul schéma : le schéma « tout m'est dû » qui est plus élevé chez les bipolaires de type II. <br /><br />Les résultats sur les schémas des parents des bipolaires (attitudes parentales) nous montrent que les schémas élevés des parents des bipolaires de type I sont plus nombreux que ceux des parents des bipolaires de type II. Donc les parents des bipolaires de type I ont des attitudes plus négatives en bas âge que ceux des bipolaires de type II. <br /><br />En conclusion nous pouvons dire que le trouble bipolaire affecte la personnalité des patients adultes libanais au niveau cognitif et affectif différemment selon le type I ou II du trouble.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le trouble bipolaire (TB) est un trouble psychiatrique qui toucherait au minimum 1% à 2% de la population adulte. Si l'étiologie de ce trouble reste complexe et multifactorielle, le poids des facteurs génétiques est conséquent avec une héritabilité estimée entre 70% et 80%. Le fait d'avoir un parent bipolaire apparaît comme le premier facteur de risque de développer soi-même un trouble bipolaire. Egalement, ces enfants présentent un très haut risque d’avoir des psychopathologies. Un marqueur intéressant chez ces enfants pour identifier ce risque est le profil de dysrégulation obtenu au CBCL-DP. Ainsi, l'accès à des programmes de prévention ciblés, avant même l’apparition des troubles de ces enfants « à risque » (enfants de parents bipolaires ayant des symptômes sub-cliniques et un profil au CBCL-DP élevé) est une démarche prometteuse. Les programmes centrés sur la famille (Family Focused Therapy, FFT) dont l'efficacité est établie dans le TB à début précoce pourraient servir de base à des actions de prévention. En France, à ce jour aucune étude ne s’est intéressée à ces enfants.Méthode : Ce protocole exploratoire a été écrit dans le cadre d’une collaboration entre le service de pédopsychiatrie et le Centre Expert Bipolaire au sein du CHU de Montpellier. Nous proposons de faire participer 17 enfants « à risque » (moyenne age = 9,6 ans) à un programme de TCC multifamilles centré sur la gestion émotionnelle et la résolution de problèmes afin de voir si la dimension de dysrégulation est améliorée en fin de groupe. Au terme de ce groupe et à 12 mois, une réévaluation est proposée afin d’en mesurer les éventuels bénéfices par rapport à l’évaluation initiale.Résultats : Une amélioration significative est montrée sur la dimension de dysrégulation à la fin du groupe (p = 0,007) et en phase de suivi (p = <.001). Toutefois, compte tenu des limites méthodologiques de notre étude et en l’absence de groupe contrôle, il faut être prudent quant aux conclusions et répliquer cette étude avec un groupe contrôle. / Bipolar disorder (BD) is a psychiatric disorder that affects about 1% to 2% of adults. Its aetiology is complex and multifactorial but the genetic factors play an important role, with an estimated heritability between 70% and 80%. Having a bipolar parent appears to be the first risk factor for self-development of BD. Also, these children present a very high risk of having disorders.In this context, a high score in the Child Behavior Check-List-Dysregualtion Profile (CBCL-DP) is constantly reported as a reliable screener. Offering the identified children targeted prevention programs, in order to provide them strategies to face the developing symptoms, is a promising approach. The Family Focused Therapy (FFT) is a multifamily, parents-children CBT program. Its effectiveness was proved in early-onset BD and it is now considered as a possible preventive action for BD offsprings. In France, no study have been conducted on this population Method : The aim of our research is to test the efficacy of a FFT program on a French sample of 17 parents and BD offsprings (mean age = 9,6 years). The protocol was written in the context of a collaboration between the Child and Adolescent Mental Health Service (CAMHS) St Eloi and the Bipolar Expert Centre, within the University Hospital of Montpellier. Families were involved in a CBT program that focuses on emotion and problem solving strategies. Assessment was conducted at the end of this group and after 12 months, in order to measure the benefits compared to the first evaluation. Results: A significant decrease is shown on the dysregulation dimension at the end of the group (p = 0,007) and in the follow-up phase (p = <.001). However, given the methodological limitations of our study and in the absence of a control group, one should be cautious when considering caution should be exercised in making the findings. A replication of this first exploratory study, including a control group, is now necesary.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 55-61.

Les troubles bipolaires (TB) sont des troubles chroniques, multifactoriels et multi-systémiques avec une morbidité, mortalité et fardeau socio-économique très élevée. Mieux comprendre le fond génétique et les facteurs environnementaux déclencheurs permettra d'améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. La dysimmunité semble être parallèle à l'apparition, la progression ainsi qu'au développement de comorbidités psychiatriques et somatiques. L'inflammation chronique et l'activation de la microglie sont des mécanismes liant potentiellement l'infection et le stress pendant l'enfance avec la survenue d'un TB, en particulier la plus sévère forme d'apparition précoce. Les variants génétiques des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, première ligne de défense immunitaire, pourraient participer à la résilience/vulnérabilité aux facteurs de risque environnementaux tôt au cours de la vie. Nous avons exploré cette possibilité en analysant les associations génétiques entre des acteurs centraux de la réponse immunitaire innée, TLR2, TLR4 et NOD2 et les TB, en testant aussi l'hétérogénéité entre les sous-groupes d'apparition précoce et tardive. Étant donné que l'activation de ces voies augmente la production d'oxyde nitrique (NO) et en vue de son rôle dans l'inflammation, le stress oxydatif et la neurotransmission ainsi que son dysfonctionnement dans les TB et suicide, nous avons analysé simultanément des variants génétiques des trois isoformes de NO-synthase (NOS) chez les patients avec antécédents de conduites suicidaires. Nous avons trouvé que les génotypes TLR4 rs1927914 AA et rs11536891 TT sont significativement plus fréquents chez les patients tandis que l'allèle NOD2 rs2066842 T est significativement plus fréquent chez les témoins suggérant une vulnérabilité génétique à l'exposition aux pathogènes dans les TB. En plus, l'association avec TLR4 est restreinte au sous-groupe à début précoce et le génotype TLR2 rs3804099 TT est significativement plus fréquent chez les patients à début précoce qu'à début tardif, confortant l'hypothèse que les facteurs génétiques ont un poids plus important dans les TB d'apparition précoce. Des associations entre NOS1, NOS2 et NOS3 et TB n'ont pas été observées mais NOS3 rs1799983 T à l'état homozygote a été associé aux tentatives de suicide violentes, chez les patients à début précoce, apportant une preuve supplémentaire de l'implication de variants de NOS3 (endothéliale) dans les conduites suicidaires. En étudiant l'effet de l'interaction entre les variants génétiques de TLR2/TLR4 et les antécédents d'abus dans l'enfance mesurées par le Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) sur l'âge de début des TB, nous avons observé un effet combiné du génotype TLR2 rs3804099 T avec antécédents d'abus sexuels sur la détermination d'un âge plus précoce d'apparition des TB. Les effets de l'abus sexuel dans l'enfance sur l'âge d'apparition des TB peuvent être accrus chez les porteurs du génotype TLR2 rs3804099 TT potentiellement médié par des voies liés aux réponses inflammatoires. Nos résultats sont en faveur d'un modèle « multiple-hit » dans lequel une vulnérabilité génétique liée au système immunitaire contribuerait à des réponses anormales aux infections périnatales baissant le seuil pour les effets adverses des stress ultérieurs. La confirmation de ces données par réplication dans des cohortes indépendantes est nécessaire. La caractérisation de la sévérité de la maladie, des phénotypes immunitaires et du type, intensité, fréquence et moment de survenue des stress doivent être prévues dans les futures études. Le développement de modèles animaux pourra aussi permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués à travers la manipulation expérimentale de la génétique et des conditions environnementales. Ces approches pourraient permettre l'identification de biomarqueurs et de signes cliniques prodromiques bien que des nouvelles stratégies de prévention et des cibles thérapeutiques. / Bipolar disorders (BD) are chronic, multisystem and multifactorial disorders with significant lifetime morbidity, mortality and socioeconomic burden. Understanding its genetic background and triggering environmental factors should improve diagnosis and therapeutic management. Immune dysregulation seems to parallel its onset and progression as well as the development of psychiatric and other medical comorbidities. Chronic low-grade inflammation and microglia activation are thought to be important mechanisms linking infection and childhood trauma with BD, in particular the more severe early-onset subform. Genetic variations in pattern-recognition receptors, the first line of immune defence, may thus participate in one's resilience/vulnerability to environmental exposures, particularly early in life. We explored that possibility by investigating genetic associations between central players of innate immune protection, TLR2, TLR4 and NOD2 and BD, taking into account the potential genetic heterogeneity between the early- and late-onset subgroups. Given that the activation of these pathways increases the production of nitric oxide (NO), a potent innate immune effector, by immune cells and taking into consideration the role of NO in oxidative stress and neurotransmission as well as its dysfunction in both BD and suicide, we simultaneously analysed variants of the three isoforms of nitric oxide synthase (NOS) genes with suicidal behaviour in BD. We found TLR4 rs1927914 AA and rs11536891 TT genotypes to be significantly more prevalent in patients than in controls. We also found that NOD2 rs2066842 T allele carrier state may confer some protection against BD as it was more prevalent in controls. These results suggest a genetic vulnerability to pathogen exposure in BD. We also found that the referred association with TLR4 was restricted to the early-onset subgroup and that a TLR2 genotype (rs3804099 TT) was significantly more prevalent in early- than in late-onset patients comforting the hypothesis that genetic factors are of greater importance in early-onset BD. While associations between NOS1, NOS2 and NOS3 with BD were not observed, NOS3 rs1799983 T in homozygous state was associated with violent suicide attempts, seemingly restricted to the early-onset BD bringing further evidence for the potential involvement of endothelial NOS genetic variants in the susceptibility to suicidal behaviour. By investigating the effect of potential interaction between TLR2 and TLR4 and childhood abuses as measured by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) on the age at onset of BD, we observed a combined effect of TLR2 rs3804099 TT genotype and childhood sexual abuse on determining an earlier age at onset of BD by means of a Kaplan-Meier survival curve. The effects of childhood sexual abuse on age at onset of BD may be amplified in TLR2 rs3804099 risk genotype carriers through immune-mediated pathways.Altogether the present results comfort a multiple-hit model in which immune-related genetic susceptibility contributes to abnormal responses to perinatal infectious insults establishing a lower threshold for subsequent stress-triggered events. Confirmation by replication in independent BD cohorts is warranted. Characteristics of illness severity, immune phenotypes and detailed annotation of type, intensity, frequency and time of stress exposure should be documented in future studies involving large cohorts. Additionally, the development of animal models in conformity with the presented model would facilitate better understanding of the precise mechanisms involved by allowing specific manipulation of genetic and environmental conditions. These approaches may allow the identification of both biological and clinical prodromal manifestations and consequently lead to preventive strategies and novel therapeutic targets.

Avec une prévalence de 1% dans la population générale, le trouble bipolaire (TB) est une maladie psychiatrique commune, chronique et sévère. Les études familiales réalisées pour cette affection ont montré une contribution génétique forte dans la prédisposition au TB, plus particulièrement pour les formes à début précoce de la maladie (TBDP). Malgré tout, les mécanismes moléculaires à l'origine de la maladie restent mal connus. Ainsi, suivant une étude de liaison génétique, nous avons pu identifier des variations rares dans un gène codant la protéine activatrice de l'exocytose dépendante du calcium (CADPS for Calcium- dependant activator protein for secretion) chez des patients avec un TBDP. CADPS est une protéine essentielle pour la régulation de l'exocytose et du chargement vésiculaire des monoamines dans les cellules neuronales et neuroendocrines. Nous avons étudié l'impact de ces mutations sur la fonction de ce gène, et montré que plusieurs d'entre elles altéraient son expression ainsi que ses fonctions. D'autre part, nous nous sommes intéressés au modèle murin privé d'un allèle de Caps (Caps1+/-) et montré que celles-ci décrivaient des comportements hyperactifs ainsi qu'une réponse au stress variable comparée aux souris sauvages.L'ensemble de nos résultats suggèrent pour la première fois que ce gène pourrait jouer un rôle dans les formes à début précoce de trouble bipolaire et ouvrent de nouvelles voies de recherche pour comprendre les mécanismes moléculaires qui sont altérés chez les sujets atteints. / Summary not transmitted

Le trouble bipolaire est un trouble de l’humeur chronique marqué par l'alternance de dépressions, d'épisodes maniaques et de rémissions. La neuroimagerie permet l'étude de l'anatomie et du fonctionnement cérébral des patients bipolaires. Des études existantes avaient ainsi retrouvé des anomalies dans les aires du traitement des émotions chez les patients bipolaires. L'IRM anatomique avait permis de mettre en évidence certaines modifications morphométriques des régions associées (amygdale, gyrus cingulaire, thalamus) ainsi que des hypersignaux de la substance blanche. En imagerie fonctionnelle, lors du traitement d'informations émotionnelles, les patients bipolaires présentaient une hyperactivation d'un réseau ventro-limbique et une hypoactivation d'un réseau dorsal cognitif. Nous avons tout d’abord utilisé l'IRM de diffusion pour étudier la connectivité anatomique dans le trouble bipolaire. Dans une première étude, nous avons reconstruit le faisceau uncine, reliant le réseau dorsal cognitif au réseau ventro-limbique, chez 16 patients bipolaires et 16 contrôles en utilisant les techniques de suivi de fibres dites de tractographie exploitant les données d'IRM de diffusion. Les patients bipolaires avaient plus de fibres reconstruites dans le faisceau uncine gauche. Dans le même échantillon, en étudiant l'anisotropie du processus de diffusion dans tout le cerveau, nous avons également identifié une augmentation diffuse de la connectivité anatomique chez les patients. Enfin, nous avons réalisé une étude multicentrique internationale d’IRM de diffusion incluant 118 patients 10 bipolaires et 86 contrôles. Nous avons alors montré une diminution significative de l'anisotropie le long du corps calleux, du cingulum gauche et du faisceau arqué gauche chez les patients. Les patients bipolaires avec caractéristiques psychotiques avaient une anisotropie du corps calleux plus basse que les patients sans caractéristiques psychotiques. Dans une seconde partie de notre travail, nous avons étudié l'interférence produite par une information émotionnelle sur un traitement cognitif chez les patients. Nous avons comparé 17 patients bipolaires euthymiques à 17 sujets contrôles en IRM fonctionnelle lors d'un paradigme de type go/no-go émotionnel. Notre étude apporte des arguments tendant à démontrer l'existence d'une altération de la modulation par une information émotionnelle d’un traitement cognitif chez les patients avec une hyperactivation d’un réseau fronto-cingulo-striatal. Enfin, nous avons réalisé une synthèse quantitative de la littérature s'intéressant à l'imagerie anatomique, fonctionnelle et de diffusion dans le trouble bipolaire. Nous avons retrouvé chez les patients une diminution d’activation dans les tâches émotionnelles et une diminution du volume de substance grise dans des régions frontales et dorsales, tandis que sont présentes des hyperactivations dans des régions limbiques. L'ensemble de ces résultats a permis de préciser le modèle neural du trouble bipolaire avec les anomalies les plus importantes au niveau des zones impliquées dans la régulation automatique des émotions. Nos travaux ont significativement contribué à faire envisager le trouble bipolaire comme lié à des anomalies de la connectivité préfronto-limbique. Ils ouvrent aussi des perspectives de travail pour progresser dans la compréhension de sa physiopathologie. En particulier, le suivi prospectif d'une cohorte de patients permettra d'évaluer l'influence de l'évolution de la maladie bipolaire sur la structure cérébrale. Les techniques récentes d'IRM de diffusion permettront de mieux comprendre la signification physiopathologique des anomalies identifiées. Enfin, la reconceptualisation dimensionnelle proposée par le DSM-5 et le NIMH permettra probablement d'identifier des dimensions plus pertinentes que les catégories diagnostiques actuelles. / [Summary made by the web site Reverso] The bipolar disorder is a confusion of the chronic humor marked by the alternation of depressions, manic episodes and forgiveness. The neuroimaging allows the study of the anatomy and the cerebral functioning of the bipolar patients. Existing studies had so found anomalies in the areas of the treatment of the feelings at the bipolar patients. The anatomical MRI had allowed to highlight certain morphométriques modifications of the regions associated (tonsil, gyrus cingulaire, thalamus) as well as hypersignals of the white material. In functional imaging, during the processing of emotional information, the bipolar patients presented a hyperactivation of a network ventro-limbique and a hypoactivation of a cognitive dorsal network. We used first of all the MRI of distribution to study the anatomical connectivity in the bipolar disorder. In a first study, we reconstructed the beam uncine, connecting(binding) the cognitive dorsal network with the ventro-limbique network, at 16 bipolar patients and 16 controls by using the techniques of follow-up of said fibers of tractographie exploiting the data of MRI of distribution. The bipolar patients had more fibers reconstructed in the beam left uncine. In the same sample, by studying the anisotropie of the process of distribution in all the brain, we also identified a diffuse increase of the anatomical connectivity at the patients. In the same sample, by studying the anisotropie of the process of distribution in all the brain, we also identified a diffuse increase of the anatomical connectivity at the patients. Finally, we realized a study international multicentrique of MRI of distribution including 118 bipolar patients 10 and 86 controls. We then showed a significant decrease of the anisotropie along the corpus callusum, along the left(awkward) cingulum and along the left hooked beam at the patients. The bipolar patients with psychotic characteristics had an anisotropie of the corpus callusum lower than the patients without psychotic characteristics. In a second part of our work, we studied the interference produced by an emotional information about a cognitive treatment at the patients. We compared 17 bipolar patients euthymiques on 17 subjects controls in functional MRI during one paradigm of type emotional go / no-go. Our study brings arguments tending to demonstrate the existence of a change of the modulation by an emotional information of a cognitive treatment at the patients with a hyperactivation of a fronto-cingulo-striatal network. Finally, we realized a quantitative synthesis of the literature being interested in the anatomical, functional imaging and of distribution in the bipolar disorder. We found at the patient's a decrease of activation in the emotional tasks and a decrease of the volume of grey matter in frontal and dorsal regions, whereas are present hyperactivations in limbiques regions. All these results allowed to specify the neural model of the bipolar disorder with the most important anomalies at the level of zones implied in the self-regulation of the feelings. Our works significantly contributed to make envisage the bipolar disorder as bound to anomalies of the préfronto-limbique connectivity. They also open working perspectives to progress in the understanding of its physiopathology. In particular, the forward-looking follow-up of patients' troop will allow to estimate the influence of the evolution of the bipolar disease on the intellectual structure. The recent techniques of MRI of distribution will allow to understand better the physiopathological meaning of the identified anomalies. Finally, the dimensional reconceptualisation proposed by the DSM-5 and the NIMH will probably allow to identify dimensions more relevant than the current diagnostic categories.

Le trouble bipolaire (TB) est une pathologie chronique de l'humeur, caractérisée par des perturbations du fonctionnement émotionnel et cognitif lors des périodes dépressives, maniaques, et intercritiques (euthymiques). L'essor récent des interventions psychosociales spécifiques, telles que la psychoéducation, dans la prise en charge du TB est dû à une efficacité considérable démontrée dans l'optimisation de la réponse et la stabilisation clinique des patients bipolaires (BP). L'objectif de cette thèse a été d'identifier le substrat cérébral, anatomique et fonctionnel, qui sous-tend (i) les troubles cognitifs et émotionnels persistants lors des périodes euthymiques, afin de dégager des marqueurs traits de la maladie ; (ii) l'amélioration symptomatique suite à l'application d'un programme de psychoéducation chez les patients BP. Nos résultats ont montré que le TB se caractérise par une dérégulation de l'activité et de la connectivité des régions préfrontales et limbiques, respectivement impliquées dans le contrôle cognitif et la génération/perception des émotions. Nous avons également mis en évidence, à la fois au repos et lors d'une tâche cognitivo-émotionnelle, une connectivité anormale chez les patients BP entre le « default mode network », qui sous-tend des processus mentaux égocentrés, et le « task positive network », qui est impliqué dans des processus cognitifs exocentrés. Suite à trois mois de psychoéducation, les anomalies d'activation fronto-limbique chez les patients BP étaient atténuées. De plus, la diffusivité au sein du faisceau unciné, qui relie ces régions, était améliorée. En outre, l'atteinte de la structure anatomique des régions fronto-limbiques ainsi que de leurs connexions, constituait un facteur prédictif de la réponse à la psychoéducation. L'ensemble de nos résultats suggèrent que les déficits de régulation émotionnelle et de contrôle attentionnel caractérisant le TB pourraient être modulés par l'amélioration du contrôle cognitif « top-down », induit par la participation à un programme de psychoéducation. / Bipolar disorder (BD) is a chronic mood disorder characterized by disturbances in emotional and cognitive processing during periods of depression, mania, and intercritical (euthymic) periods. Recently, the management of BD has been expanded by specific psychosocial interventions, such as psychoeducation, which showed high efficacy in improving BD symptoms. The aim of this thesis was to identify the anatomical and functional cerebral substrate related to (i) enduring cognitive and emotional impairments during euthymic periods, in order to identify trait markers of the disease; (ii) symptomatic improvement due to the participation in a psychoeducation program in BP patients. Our results showed that BD is characterized by dysregulation of the activity and the connectivity of prefrontal and limbic regions, responsible for the cognitive control and the generation/perception of emotions respectively. We also highlighted, both at rest and during a cognitive task, an abnormal cerebral connectivity between the “default mode network”, which is involved in egocentric thought processes, and the “task positive network”, which is involved in exocentric cognitive processes. After three months of psychoeducation, BD patients showed significant reduction of fronto-limbic abnormalities and better diffusivity along the uncinate fasciculus, which connects these regions. Furthermore, abnormalities of the anatomical structure of fronto-limbic regions, as well as of their connections, may be a predictor of psychoeducation outcome. We thus suggest that impairment of emotional regulation and attentional control that characterized BD could be modulated by the improvement of the “top-down” cognitive control induced by the participation in a psychoeducational program.