L'objectif de cette thèse est d'explorer les corrélats électrophysiologiques du traitement des émotions à différents niveaux : la perception, la réactivité et la régulation émotionnelles, chez des patients bipolaires. La plupart des études portant sur le traitement des émotions dans cette population clinique se sont focalisées sur le traitement des émotions faciales. Ces études ont mis en évidence un dysfonctionnement des processus de réactivité et de régulation émotionnelles. Cependant, peu d'études se sont intéressées au traitement de la prosodie émotionnelle chez ces patients. Or, la prosodie émotionnelle joue un rôle central dans les interactions sociales. C'est pourquoi il apparaît important d'étudier les corrélats électrophysiologiques des processus mis en œuvre à un stade pré-attentionnel, au niveau de la détection de changements survenant dans notre environnement auditif et de l'orientation de l'attention, étapes précoces du traitement des émotions (Scherer, 2001). A notre connaissance, aucune étude ne s'y est intéressée chez les patients bipolaires. Par ailleurs, un grand nombre d'études montrent que ces patients présentent une hyperréactivité émotionnelle ainsi qu'un défaut de régulation émotionnelle, en lien avec des anomalies telles qu'une hyperactiviation amygdalienne et/ou une hypoactivation du cortex préfrontal. Cependant, les corrélats électrophysiologiques de la réactivité et de la régulation émotionnelles sont peu connus chez ces patients comme dans la population générale. L'objet de ce travail est de proposer deux expériences en électroencéphalographie afin d'étudier le décours temporel des processus de détection de la nouveauté et d'orientation non volontaire de l'attention et de processus de réactivité et de régulation émotionnelles à l'aide des potentiels évoqués. Dans la première expérience, nous utilisons un paradigme Oddball afin d'étudier la détection de la nouveauté et l'orientation non volontaire de l'attention : le matériel élaboré spécialement pour cette étude est constitué de voyelles (/a/, /i/, /u/) produites avec une prosodie de joie, de peur, de tristesse ou neutre. Dans la seconde expérience, nous avons repris le paradigme d'induction émotionnelle à l'aide d'images (Schönfelder et al., 2013), dans lequel les participants observent passivement les images ou utilisent une stratégie de régulation émotionnelle (distraction, réinterprétation cognitive). Les principaux résultats ce cette thèse montrent des anomalies de traitement des émotions chez les patients bipolaires, dès les étapes précoces de détection de la nouveauté et d'orientation non volontaire de l'attention. Si les participants contrôles présentent une MisMatch Negativity (négativité de discordance) plus ample pour certaines émotions (la peur) que pour d'autres (la joie), ce n'est pas le cas des patients. Par ailleurs, ces derniers ne présentent pas de modulation de la P3a par le changement d'émotions, ce qui indique une anomalie de l'orientation non volontaire de l'attention vers des stimuli émotionnels. Néanmoins, ils réagissent plus rapidement au changement d'émotions que les contrôles. À des étapes plus tardives, les patients bipolaires témoignent d'une réactivité émotionnelle importante pour les stimuli neutres, ce qui n'est pas le cas des contrôles. Enfin, les patients ne parviennent pas à réguler les émotions positives à l'aide d'une stratégie fondée sur le mécanisme de redéploiement attentionnel. Ces résultats suggèrent que les patients bipolaires présentent des anomalies de traitement des émotions dès les premiers processus perceptifs, n'impliquant pas de mécanismes d'attention volontaire, jusqu'à des niveaux de traitement plus contrôlés (réactivité et régulation émotionnelle volontaires). Cette thèse apporte de nouvelles données concernant la perception, la réactivité et la régulation émotionnelles et contribue à une meilleure connaissance des bases neurophysiologiques du traitement des émotions chez les patients bipolaire / This thesis investigates electrophysiological correlates of emotion processing from perception to reactivity and emotion regulation in adult with bipolar disorders. Most studies with such patients have focused on the processing of facial emotion. They showed impairment of facial recognition as well as emotional reactivity and regulation. However, few studies investigated the processing of emotional prosody and preattentive stage of processing in patient with bipolar disorders. Given that emotional prosody plays a crucial role in social interactions, it is important to better understand neurophysiological correlates of novelty detection and involuntary orientation of attention which constitute early stages of emotional processing (Scherer, 2001). To our knowledge, no study has yet addressed this issue in bipolar disorder. Moreover, patients with bipolar disorder have abnormal emotional reactivity and a deficit in emotion regulation along with hyperactivation of amygdala and hypoactivation of prefrontal cortex. Also, electrophysiological correlates of emotional reactivity and regulation are not well known in patients with bipolar disorders and in general population. For this purpose, two experiments were run in the present thesis in order to investigate the time course of novelty detection, involuntary orientation of attention, emotion reactivity and emotion regulation using evoked potentials responses. In the first experiment, an Oddball paradigm was used to assess novelty detection and orientation of attention. The linguistic material specifically designed for this study consists of French vowels (/a/, /i/, /u/) produced with happiness, fear, sadness or neutral prosodies. In the second experiment, an emotional induction paradigm (Schönfelder et al., 2013) was employed. Participants watched affective or neutral pictures or used an emotion regulation strategy (i.e., distraction or cognitive reappraisal). Taken together, the results of the present thesis indicate that patients with bipolar disorders show impairment in emotion processing even at preattentive stages such as novelty detection and involuntary orientation of attention. Healthy participants show a larger MisMatch Negativity in response to fear than to happiness, whereas patients did not. These patients did not show modulation of the P3a in response to emotion change, suggesting dysfunctioning of orientation of attention towards emotional stimuli. However, they were more sensible to emotion change than control as indicating by faster response in the case of such change. At a later stage, patients present greater emotional reactivity in response to neutral stimuli than controls. Moreover, they fail to regulate positive emotions using a regulation strategy based on attentional deployment (distraction). Overall, these results suggest that patient with bipolar disorder already show dysfunctioning at a perceptive level of emotional processing. A dysfunctioning was also attested at a more controlled processing (e.g. emotional reactivity and emotion regulation). Our work enriches the understanding on perception, reactivity and emotion regulation and contributes to a better understanding of neurophysiological bases of emotion processing in patients with bipolar disorder.

Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques. / Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.

La désorganisation du discours est couramment observée en phase maniaque du trouble bipolaire. Elle peut se manifester par un langage incompréhensible, des idées décousues ou illogiques. Les premières études qui ont exploré les processus cognitifs sous-tendant ces perturbations du langage et du cours de la pensée dans le trouble bipolaire semblent en faveur de perturbations sémantiques. Pour déterminer la nature de ces perturbations, nous avons réalisé plusieurs études portant sur deux processus spécifiques : la propagation automatique de l’activation sémantique et l’inhibition sémantique. Pour évaluer ces processus nous avons construit deux tâches de décision lexicale basées sur l’amorçage sémantique. Celles-ci sont proposées à 17 patients bipolaires euthymiques ainsi qu’à un groupe de 61 personnes issues de la population générale pour lesquelles les traits de personnalité hypomaniaque et les tempéraments affectifs sont évalués. Les résultats montrent une moindre efficacité pour les deux processus dans le trouble bipolaire. Ces perturbations sont associées aux troubles du cours de la pensée. Dans la population générale, les résultats montrent que seule l’atteinte de la propagation automatique de l’activation est associée aux tempéraments hyperthymique et irritable. Cette association n’est pas retrouvée pour le processus d’inhibition sémantique, suggérant la mise en place de stratégies cognitives compensatoires lorsque les processus sont contrôlés. Nos résultats, associés à ceux de la littérature, semblent en faveur d’une approche dimensionnelle du trouble bipolaire et soulignent l’intérêt d’investiguer davantage la cognition dans les formes atténuées du trouble. / Disorganization of speech is commonly observed in the manic phase of bipolar disorder as incomprehensible language, disjointed or illogical ideas. Recent studies had explored the cognitive processes that underlie these disturbances of language and formal thought disorders in bipolar trouble. These studies appear to be in favor of semantic abnormalities. To determine the nature of these disturbances, we carried out studies which focus on two specific processes: the automatic spreading activation and the semantic inhibition. To assess these processes, two lexical decision tasks based on semantic priming were built. These tasks are proposed to 17 euthymic bipolar patients as well as to a group of 61 people from the general population for whom hypomanic personality traits and affective temperaments are evaluated. The results show lower efficacy for both processes in bipolar disorder. These disturbances are associated with the disturbances of formal thought disorders. In the general population, the results show that only the dysfunction of the automatic spreading activation is associated with hyperthymic and irritable temperaments. This association is not found for semantic inhibition, suggesting the intervention of compensatory cognitive strategies when the processes are controlled. Our results, combined with those of the literature, seem to be in favor of a dimensional approach to bipolar disorder and underline the interest of investigating cognition in the attenuated forms of the disorder.

Notre travail de thèse porte sur les troubles du langage et de la pensée rencontrés chez des personnes souffrant de trouble bipolaire mais aussi, à un moindre degré, chez des personnes présentant des traits de personnalité hypomaniaque. Afin d’explorer les processus sémantiques qui sous-tendent ces troubles, nous avons réalisé plusieurs études à l’aide d’une tâche de résolution d’ambiguïté sémantique couplée à l’enregistrement de l’activité cérébrale (EEG et IRMf) afin de repérer des marqueurs nous aidant à la compréhension des mécanismes sous-tendant l’expression clinique ou sub-clinique de certains symptômes du trouble bipolaire.Nos travaux montrent des difficultés d’inhibition sémantique dans les deux populations qui se traduisent, sur le plan électrophysiologique, par une réduction de l’amplitude de la composante N400 en condition d’inhibition sémantique, corrélée au score de Vitalité Sociale (traits de personnalité hypomaniaque) en population générale et au score d’hypomanie chez les patients bipolaires. Des activations cérébrales sont également corrélées à la présence de traits de personnalité hypomaniaque au niveau du gyrus frontal supérieur et du lobule pariétal inférieur. Ces régions sont activées également chez les patients bipolaires comparativement au groupe contrôle, ainsi que d’autres régions fronto-temporales latéralisées à droite. Nos résultats vont dans le sens d’une modification du processus d’inhibition sémantique observable chez les patients bipolaires et dès la présence de traits de personnalité hypomaniaque. Nos travaux, associés à la littérature, nous suggèrent que les modulations de la composante N400 ou que les activations fronto-pariéto-temporales retrouvées pourraient être des marqueurs transnosographiques correspondant à la dimension clinique des troubles du langage et de la pensée dans le cadre du spectre bipolaire, mais également dans d’autres pathologies telles que les troubles du spectre de la schizophrénie. / Our thesis explores the underlying mechanisms of thought and language disorders commonly observed in patients suffering from bipolar disorder, but also to a lesser degree, in people with hypomanic personality traits. To explore the underlying semantic processes, we conducted four studies with a semantic ambiguity resolution task coupled with event-related potentials recording and fMRI. Our aim was to identify biomarkers for a better comprehension of clinical or subclinical symptoms associated with bipolar disorder.Through our studies, we have shown difficulties to handle semantic inhibition in the two explored populations with, at an electrophysiological level, a reduced N400 amplitude during semantic inhibition process, correlated to Social Vitality score (hypomanic personality traits) in non-clinic population, and to hypomania score in bipolar patients. In the fMRI studies, activations of the superior frontal gyrus and of the inferior parietal lobule were correlated to hypomanic traits and were also found in bipolar patients when compared to the control group. Supplementary right fronto-temporal activations were observed in bipolar patients. Our results imply an impairment of the semantic inhibition process already present in people with bipolar disorders and people with hypomanic traits. These results combined with the existing literature suggest that N400 modulations and fronto-temporo-parietal activations found might be transnosographic biomarkers of thought and language disorders, in bipolar spectrum disorders but also in other disorders like schizophrenia spectrum disorders.

L’objectif de cette recherche est : 1) de contribuer à la réduction du retard diagnostique quicaractérise le trouble bipolaire ; 2) identifier les marqueurs infra cliniques de la dépressionbipolaire ; 3) créer une constellation de différenciation de l’épisode dépressif majeur bipolaireet unipolaire au test de Rorschach (système intégratif).Méthode : Dans un premier temps, nous avons développé une constellation provisoire avec unpré-test auprès de 41 patients (20 bipolaires et 21 unipolaires). Dans un second temps, nousavons testé cette constellation sur un nouvel échantillon de 141 patients (71 bipolaires et 70unipolaires). La symptomatologie dépressive est contrôlée avec la MADRS, l’absence desymptomatologie maniaque et / ou hypomaniaque est contrôlée avec la MAS.Résultats : Il existe des différences infra cliniques, mises en avant par le test de Rorschach,entre les dépressions bipolaires et les dépressions unipolaires. 7 variables du test deRorschach diffèrent dans nos 2 groupes, nous les avons regroupées en un index. Ceregroupement en une constellation permet d’augmenter significativement sensibilité et laspécificité de cette distinction. / The aims of this study are 1) to contribute to reduce the diagnostic delay of bipolar disorder ; 2) identify infraclinical psychological markers of bipolar depression ; 3) build a bipolar depressive index in Rorschach test (comprehensive system).Method : A preliminary Rorschach index has been developed from a pre-test with 41 patients(20 bipolar and 21 unipolar). This preliminary index has been tested on another sample of 141 patients (71 bipolar and 70 unipolar). We used MADRS to rate the depressive symptomaticintensity and the MAS to rate the manic and / or hypomanic symptomatic intensity.Results : Some infraclinical dimensions of depressive episodes, assessed with the Rorschachtest, are different in unipolar and bipolar patients. 7 variables are different in the 2 groups. We put them together in an index. Grouping these variables in a constellation increases specificityand sensitivity of the differential diagnosis.

Habituellement décrite dans les états maniaques chez des patients présentant un trouble bipolaire, la tachypsychie est définie comme une accélération de la pensée qui peut également être observée dans les états dépressifs mixtes. Pour évaluer les mécanismes psychopathologiques impliqués dans ce phénomène peu étudié, nous avons élaboré un auto-questionnaire, le Racing and Crowded Thoughts Questionnaire (RCTQ), et nous avons évalué ses propriétés psychométriques chez les sujets sains et chez les patients avec trouble bipolaire. Les mécanismes cognitifs ont été investigués par le biais d’approches temporelles et langagières. Nos résultats suggèrent que la tachypsychie est un phénomène composite présent même chez les sujets sains en cas d’instabilité mineure de l’humeur. Sur le plan cognitif, la tachypsychie a été associée à la présence d’anomalies lexico-sémantiques et exécutives relevées à des tâches de fluence verbale ainsi qu’à une accélération du passage du temps. / Racing thoughts have been traditionally described in manic states in patients with bipolar disorder. Recently, attention has been raised to this symptom in depressive episodes. In this thesis, we aimed at investigating the phenomenology of racing thoughts, a phenomenon that has been understudied so far, via a self-report questionnaire that we have developed – the Racing and Crowded Thoughts Questionnaire (RCTQ) -, in patients with bipolar disorder and in healthy individuals. From a cognitive standpoint, we assessed the cognitive underpinnings of racing thoughts via temporal and verbal fluency tasks. Our results suggest that racing thoughts are a multi-faceted phenomenon, that can be observed even in healthy individuals with mild affective instability. Importantly, our results show that racing thoughts are associated with lexico-semantic and executive abnormalities as well as with a feeling of faster than usual passage of time.

Ce travail de thèse s’inscrit dans une approche dimensionnelle de la psychopathologie et son objectif est d’apporter de nouvelles connaissances au champ de recherche qui considère l’existence d’un continuum entre schizophrénie et trouble bipolaire ainsi qu’entre traits de personnalité et pathologies. Afin d’explorer ces continuums, nous avons étudié, grâce à la méthode des potentiels évoqués cognitifs et l’étude de certaines de leurs composantes (N400, LPC), les processus neurocognitifs sous-tendant l’intégration d’un contexte sémantique et sémantico-émotionnel dans la schizophrénie, le trouble bipolaire, les traits de personnalité schizotypique et les traits de personnalité hypomaniaque. Premièrement, nous avons montré, que les patients schizophrènes stabilisés et les patients bipolaires euthymiques présentent des patterns de modulation de la N400 différents lors de tâches impliquant l’intégration d’un contexte sémantique ou sémantico-émotionnel. Néanmoins, ces résultats en défaveur de l’existence d’un continuum entre schizophrénie et trouble bipolaire pourraient être la conséquence de l’absence de symptomatologie commune entre nos deux échantillons de patients. Deuxièmement, les résultats des études portant sur la population pathologique et ceux des études portant sur la population générale présentant des traits de personnalité semblent en faveur de l’existence d’un continuum entre population générale et pathologie. En effet, les personnes présentant des traits de personnalité hypomaniaque présentent des similitudes dans les atteintes des processus neurocognitifs sous-tendant l’intégration d’un contexte sémantique et sémantico-émotionnel avec les patients bipolaires, et les personnes présentant des traits de personnalité schizotypique présentent des similitudes dans les atteintes des processus neurocognitifs sous-tendant l’intégration d’un contexte sémantico-émotionnel avec les patients schizophrènes. L’ensemble de nos résultats associés à ceux de la littérature semblent en faveur d’une approche dimensionnelle de la psychopathologie bipolaire et schizophrénique où les symptômes, davantage que le diagnostic, doivent être envisagés comme le point central du continuum. / This work is part of a dimensional approach of the psychopathology. Its goal is to bring new knowledge to the field of research that considers the existence of a continuum between schizophrenia and bipolar disorder as well as between personality traits and pathologies. In order to explore these continuums, we have studied, thanks to event-related potential method and the study of N400 and LPC components, neurocognitive processes involved in the integration of semantic and semantico-emotional context in schizophrenia, bipolar disorder, schizotypal personality traits and hypomanic personality traits. We have first demonstrated that stabilized schizophrenic patients and euthymic bipolar patients have different patterns of the N400 modulation during tasks involving semantic and semantico-emotional integration. However, these results against the existence of a continuum between schizophrenia and bipolar disorder could be due to the lack of common symptoms in both samples. Secondly, the results of our studies dealing with clinical population and those dealing with general population with personality traits seem to be in favor to the existence of a continuum between general population and pathology. As a matter of fact individuals with hypomanic personality traits have similitude with bipolar patients in disturbance in neurocognitive processes involved in the integration of semantic and semantico-emotional context. Furthermore, individuals with schizotypal personality traits have common difficulties with schizophrenic patients in neurocognitive processes involved in semantico-emotional context integration. The results of our investigation, combined with those in the literature, are in favor of a dimensional approach of schizophrenic and bipolar psychopathology. And this approach is more about considering the symptoms as the central point of the continuum rather than the diagnostic.

L’interférence résulte du coût attentionnel provoqué par l’activation simultanée de deux processus cognitifs. Ce phénomène est mesuré par le test de Stroop Couleur qui met en jeu une situation de conflit entre deux dimensions en compétition d’un même stimulus. Les aspects émotionnels de l’interférence sont explorés par le test de Stroop Emotionnel qui évalue le coût attentionnel généré par le traitement de stimuli de valence émotionnelle forte en référence à des stimuli neutres. Une augmentation de l’interférence aux tests de Stroop pourrait être une des caractéristiques des troubles schizophréniques et bipolaires où s’observent un déficit d’inhibition et une dérégulation des émotions, anomalies qui sont particulièrement prononcées au cours des phases aiguës. L’exploration comparative de l’interférence permettrait de mieux différencier ou bien de rapprocher ces pathologies dont la distinction nosographique est discutée. Les objectifs de notre travail étaient : (i) comparer l’interférence dans ses aspects cognitifs et émotionnels dans les troubles schizophréniques et bipolaires, (ii) rechercher les corrélats cliniques de l’interférence aux tests de Stroop et (iii) identifier si l’interférence constitue un facteur de vulnérabilité aux troubles en la mesurant chez des apparentés de premier degré.Méthode : Les performances de patients souffrant de schizophrénie paranoïde (N=30) en phase productive et de manie bipolaire (N=30) ont été comparées à l’aide d’un test de Stroop Couleur et d’un test de Stroop Emotionnel. Les patients souffrant de trouble schizo-affectif étaient exclus. Des apparentés de premier degré non atteints de patients schizophrènes (N=30) et bipolaires (N=30) ont ensuite été comparés à chacun des tests. Des groupes de sujets témoins dépourvus de maladie psychiatrique ont été constitués. Une version carte du test de Stroop Emotionnel en langue française adaptée aux troubles schizophréniques et bipolaires a été spécifiquement élaborée pour inclure des mots paranoïdes (i.e. faisant référence aux idées de persécution), dépressifs, maniaques et neutres, appariés pour la longueur, la familiarité et la fréquence lexicale. Résultats : En phase aiguë, l’interférence cognitive et émotionnelle des patients schizophrènes et maniaques était supérieure à celle des témoins dans toutes les conditions. Au Stroop Couleur, l’effet d’interférence était comparable entre les patients schizophrènes et maniaques et n’était pas corrélé à l’intensité de la symptomatologie. Au Stroop Emotionnel, l’effet d’interférence dans les groupes cliniques était d’autant plus important que la valence émotionnelle faisait référence à la psychopathologie du trouble : les résultats ont montré un biais envers les mots paranoïdes chez les patients schizophrènes et un biais envers les mots maniaques comme dépressifs chez les maniaques. Si, dans le groupe de patients schizophrènes, l’amplitude de l’interférence paranoïde était corrélée à l’intensité des symptômes positifs, aucune corrélation n’a été observée entre les biais émotionnels et la symptomatologie dans le groupe des patients maniaques. Les performances des apparentés de premier degré des patients schizophrènes étaient inférieures à celles des témoins au Stroop Couleur, tandis que les apparentés de premier degré des patients maniaques montraient un biais envers les stimuli dépressifs.Conclusion : L’augmentation de l’interférence au test de Stroop Couleur pourrait être un marqueur de vulnérabilité commun aux troubles schizophréniques et bipolaires dont l’expression varie quantitativement avec l’expression phénotypique et la phase de la maladie. Cette anomalie pourrait se manifester de manière plus prononcée dans les troubles schizophréniques que bipolaires. Aucun corrélat clinique spécifique n’a été identifié. L’exploration des substrats cérébraux de l’effet d’interférence a permis d’identifier dans les deux pathologies un dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur (CCA), structure centrale dans la régulation de l’attention. En outre, une implication plus spécifique du cortex préfrontal v / Entral a été montrée dans le trouble bipolaire, témoignant des troubles de la régulation motivationnelle et affective présents dans cette pathologie. Au test de Stroop Emotionnel, les patients souffrant de schizophrénie et de trouble bipolaire présentent un biais envers les informations relatives à la psychopathologie spécifique de leur trouble. Dans la schizophrénie, le biais envers les informations relatives aux thèmes paranoïdes pourrait être impliqué dans le maintien ou le développement des symptômes productifs ; ce phénomène serait principalement déterminé par des facteurs d’état. Dans le trouble bipolaire, l’interférence émotionnelle pourrait traduire l’impact de l’hyperréactivité émotionnelle sur les processus d’inhibition cognitive ; de nombreux arguments suggèrent que l’interférence émotionnelle constitue un marqueur de vulnérabilité à cette pathologie. / Interference results from the attentional cost caused by the simultaneous activation of two cognitive processes. This phenomenon is measured by the Stroop Colour-Word Test that involves a situation of conflict between two dimensions in competition within the same stimulus. The emotional aspects of interference are explored by the Emotional Stroop Test, which assesses the attentional cost stemming from the processing of emotionally-valenced stimuli in reference to neutral ones. Increased Stroop interference could characterize both schizophrenic and bipolar disorders that share inhibitory deficit and emotional dysregulation, especially during acute phases. The comparative measure of interference would help to better understand the differences between these disorders whose nosographic distinction is discussed. Our objectives were: (i) to compare cognitive and emotional interference between schizophrenic and bipolar disorders, (ii) to seek the clinical correlates of interference and (iii) to identify whether interference is a marker of vulnerability to both disorders by measuring it among unaffected first degree relatives. Methods: Patients suffering from paranoid schizophrenia, acute phase (N=30) and bipolar disorder, manic phase (N=30) were compared while performing a Stroop Colour-Word Test and an Emotional Stroop Test. Patients with schizo-affective disorder were excluded. Unaffected first-degree relatives of schizophrenic (N = 30) and bipolar patients (N = 30) were then compared to each of these tests. Healthy subjects served as controls in both experiment. A French version of the Emotional Stroop Test adapted to schizophrenic and bipolar disorders was previously constructed; it included paranoid (i.e. referring to persecutory delusions), depressive, manic and neutral words matched for length, familiarity and lexical frequency.Results: Schizophrenic and manic patients showed greater cognitive and emotional interference than controls in each condition. There were no significant differences between schizophrenic and manic patients at the Stroop Colour-Word Test and their performances were not correlated with symptoms. At the Emotional Stroop Test, the interference effect in the clinical groups was greater when the emotional valence of the stimuli was related to the specific psychopathology: schizophrenic patients showed a bias towards paranoid words while manic patients showed a bias towards both depressive and manic words. In the schizophrenic group, paranoid interference was correlated with positive symptoms whereas no correlation was found between emotional bias and symptomatology in the manic group. First-degree relatives of schizophrenic patients performed poorly than controls on the Stroop Colour-Word Test while first-degree relatives of bipolar patients showed an emotional bias towards depressive stimuli. Conclusions: Our results suggest that increased Stroop Colour-Word interference is an endophenotype common to schizophrenic and bipolar disorders whose expression quantitatively varies with the phenotypic expression and the clinical phase. No clinical correlate to the interference effect has been identified yet in none of these disorders. However, this abnormality might be more pronounced and associated with schizophrenic disorders. Neuroimaging studies identified cerebral correlates of abnormal interference that were common to schizophrenic and bipolar disorders like the Anterior Cingulate Cortex. A more specific involvement of the ventral prefrontal cortex has been shown in bipolar disorder; this abnormality might be related to the motivational and emotional dysregulation. In schizophrenia, a bias towards paranoid stimuli could be a mechanism involved in the maintenance or the development of the productive symptoms; this phenomenon might be primarily determined by state factors. In bipolar disorder, we suggest that emotional interference represents the impact of emotional hyperreactivity on cognitive inhibition and a marker of vulnerability.

Le trouble bipolaire est un trouble de l'humeur récurrent affectant de 1 à 3% de la population adulte à travers le monde et ayant une comorbidité importante avec une hausse du taux de suicides, l'abus de drogues et d'autres troubles médicaux. Ce trouble semble avoir plusieurs liens avec la schizophrénie et une vulnérabilité au trouble est souvent héréditaire dans une famille. Même si les causes biologiques n'ont pas encore été établies, de nombreuses anomalies dans le système limbique sous-cortical et la zone préfrontal ont été observés.Depuis sa découverte il y a plus d'un demi-siècle, une prise de sels de Lithium a été le traitement le plus fiable, mais l'action biochimique du Lithium sur le cerveau et le pourquoi de l'efficacité du traitement reste un mystère. Afin de pouvoir mieux comprendre cet effet, nous avons développé des séquences d'imagerie du Lithium-7 via résonance magnétique à 7 et 17 Tesla afin de pouvoir établir sa distribution et concentration cérébrale. Spécifiquement, j'ai travaillé sur le développement et la validation des méthodes d'acquisition, de reconstruction et de quantification de notre protocole. Ces méthodes ont d'abord été appliqués afin d'étudier la distribution cérébrale du Lithium sur des cerveaux de rats ex-vivo. Ces rats étés traités pendant 28 jours avec du Li2CO3, sacrifiés et leurs têtes fixés avec du PFA. En utilisant une antenne surfacique double canaux 1H/7Li fait maison, une acquisition 7Li Turbo Spin echo et une méthode de remplacement par fantôme pour la quantification, nous avons pu mesurer les cartes de concentration du Lithium. Les concentrations moyennes obtenus dans des régions d’intérêt prédéfinis ont été mesurés afin de les comparer avec les résultats obtenus par spectrométrie de masse.Après cette étude préclinique qui a permis de valider notre approche, un protocole similaire fut créé pour une étude in-vivo 7Li d'imagerie par résonance magnétique chez des patients bipolaires euthymiques sur un scanner 7T. Ces individus ont tous suivis un traitement régulier de Lithium. Pour cette étude, nous avons utilisé une séquence Steady State Free Precession à TE ultra-court et avec un échantillonnage du k-space non-cartésien. Un pipeline de quantification et d'analyse similaire à celle utilisé pour notre étude préclinique fut appliqué pour cette étude, avec l'ajout d'une étape de correction pour les inhomogénéités de B0. Après avoir fait une analyse statistique au niveau de toute la cohorte par régions d'intérêt, il a été observé que l'hippocampe gauche, une part majeur du système limbique associé au trouble bipolaire à de multiples occasions, possède systématiquement une haute concentration de Lithium. Finalement, la méthode de quantification fut modifiée en quantification bi-compartimentale afin de prendre en compte les différences dans les taux de relaxation du Lithium dans le CSF et dans le parenchyme du cerveau. Cette méthode fut appliqué afin de pouvoir quantifier le Lithium à 7T dans un sous-groupe des patients bipolaires et radicalement réduire les différences initialement observés entre les séquences SSFP et bSSFP. / Bipolar disorder is a chronic affective disorder affecting 1 to 3% of the adult population worldwide and has a high level of comorbidity with suicide rates, substance abuse and other harmful conditions. The disorder has possible ties to schizophrenia and has been observed to have a strong genetic component. The exact biological underpinnings have not been firmly established, however abnormalities in limbic subcortical and prefrontal areas have been observed.Ever since its discovery more than half a century ago, a daily intake of Lithium salts has arguably become the most reliable treatment of the disorder, despite us possessing little to no understanding of its biochemical action. In order to shed some light on the effect of Lithium in the brain, we have developed Lithium-7 MR imaging at 7 and 17 Tesla in order to assess its cerebral concentration and distribution. Specifically, I worked on developing and validating several acquisition, reconstruction and quantification methods dedicated to 7Li MRI and MRS. Those methods were first applied to study ex vivo the cerebral distribution of lithium in rats. These rats were pretreated for 28 days with Li2CO3, sacrificed and their head fixated with PFA. Using a home-made 1H/7Li radiofrequency surface coil and a 7Li Turbo Spin echo acquisition and a modified phantom replacement method for quantification, we were able to measure Li concentration maps. Regional Li concentration values were then compared with those obtained with mass spectrometry.After this preclinical proof-of-concept study, an in vivo 7Li MRI protocol was designed to map the cerebral Li concentration in euthymic bipolar subjects at 7T. These individuals all followed a regular lithium treatment. For this study, we chose to use an ultra-short echo-time Steady State Free Precession sequence with non-Cartesian k-space sampling. A quantification and analysis pipeline similar to the one used for our preclinical study was applied for this study, with the addition of a correction step for B0 inhomogeneities. After conducting a statistical analysis at the cohort level, it was assessed that the left hippocampus, a major part of the limbic system that has been associated with BD on multiple occasions, exhibited systematically a high level of lithium. Finally, I developed a quantification method accounting for the different relaxation times of 7Li in the CSF and in the brain parenchyma. This method was applied to image lithium at 7T in a subset of bipolar patients reducing drastically the differences initially observed between the SSFP and bSSFP sequences.

Cette thèse examine le rythme veille-sommeil et son association avec l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité dans le trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence. Dans un premier temps, la revue de la littérature sur les perturbations objectives du sommeil dans le TPL a mis en lumière plusieurs difficultés similaires, évaluées par polysomnographie, à celles observées dans la dépression adulte. De 1980 à 2010, aucune recherche n’a examiné le rythme veille-sommeil, aucune n’a étudié les adolescents TPL et plusieurs n’ont pas contrôlé l’état dépressif comme facteur de confusion. De ce constat, il s’avérait pertinent de mener une étude sur le rythme veille-sommeil dans le TPL à l’adolescence en l’absence de dépression co-occurrente. L’adolescence comportant plusieurs caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales, tenir compte des aspects développementaux était essentiel. Dans un second temps, un protocole de recherche fût mis en place à la Clinique des troubles de l’humeur et le recrutement a été réalisé auprès d’adolescents souffrant d’un TPL et sans état dépressif actuel. Ils devaient porter pendant plus de neuf jours (période comprenant deux fins de semaine) un actigraphe, appareil non invasif évaluant l’alternance veille-sommeil dans l’environnement naturel. L’abandon précoce au traitement étant prévalent chez les patients TPL, la fiabilité de l’étude a été examinée afin de déterminer les raisons favorisant et celles nuisant au recrutement et à la collecte des données. La réflexion sur les aspects méthodologiques de l’étude actigraphique a permis d’expliquer les limites de ce type de protocole. Dans un troisième temps, le rythme veille-sommeil des adolescents TPL (n=18) a été caractérisé et comparé à celui des jeunes ayant un trouble bipolaire (n=6), trouble psychiatrique partageant plusieurs manifestations communes avec le TPL, et à celui des adolescents sans trouble de santé mentale (n=20). Les résultats suggèrent que l’adolescent TPL passe plus de temps en éveil durant la période de repos que les jeunes appartenant aux deux autres groupes. De plus, les adolescents TPL présentent une plus grande variabilité inter journalière des heures de lever et du temps total de sommeil que les autres adolescents. Ils se réveillent une heure de plus, et dorment donc une heure supplémentaire, que les adolescents sans trouble mental lors des journées sans routine. Dans un quatrième temps, les analyses corrélationnelles entre les données actigraphiques et les scores aux questionnaires auto-rapportés évaluant l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité suggèrent que plus l’adolescent TPL passe du temps éveillé alors qu’il est au lit, plus il déclare présenter des comportements agressifs, surtout physiques, durant le jour. En résumé, cette thèse contribue à la littérature scientifique en explorant pour la première fois le rythme veille-sommeil et son lien avec les manifestations symptomatiques dans le TPL à l’adolescence. Les résultats suggèrent fortement l’importance d’évaluer et de traiter les problèmes du rythme veille-sommeil que présentent ces jeunes lors de la prise en charge. / This dissertation examines sleep-wake patterns and their associations with emotional instability, aggressiveness, and impulsivity in adolescents with Borderline Personality Disorder (BPD). First, a literature review showed in BPD adults similar objective sleep disturbances, as assessed with polysomnography, to those observed in adult depression. Between 1980 and 2010, no study has examined sleep-wake patterns, none has recruited BPD adolescents, and many did not control depression as a confounding factor. Considering these limitations, it became relevant to conduct a study on sleep-wake patterns in euthymic adolescents with BPD. Having a developmental perspective in mind is crucial since adolescence presents many physiological, psychological and social characteristics. Second, a research protocol was set up at the Mood Disorders Clinic. Adolescents with BPD and without current depression were recruited. They wore for nine days or more (period covering two weekends) an actigraph, a non-invasive device assessing ecologically sleep-wake patterns. Because treatment dropout is highly prevalent in BPD adolescents, study feasibility was examined to determine the reasons promoting and those interfering with recruitment and data collection. Reflections on methodological aspects of this study allowed explaining the limits of this type of research protocol. Third, sleep-wake patterns in BPD adolescents (n=18) was characterised. They were compared to youth with Bipolar Disorder (n=6), a mental disorder sharing many common manifestations with BPD, and to adolescents without mental disorder (n=20). Results suggest that BPD adolescents spend more time awake during the rest interval than teenagers from the two other groups. Furthermore, BPD adolescents present higher interdaily variability for rising time and total sleep time than the other adolescents. They wake up an hour later, therefore sleeping one more hour, than adolescents without mental disorder on schedule-free days. Fourth, correlation analyses between actigraphy data and self-report questionnaire scores assessing emotional instability, aggressiveness, and impulsivity suggest that time spent awake during time in bed is associated with more daily physical aggressiveness in BPD adolescents. To summarise, this dissertation adds to the current scientific literature by exploring for the first time sleep-wake patterns and its associations with symptomatic manifestations of BPD in adolescents. From these results, it is highly recommended to assess and treat their sleep-wake disturbances during their therapeutic care.