Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le tiludronate (Tildren, CEVA Santé Animale, Libourne, France) est un bisphosphonate récemment introduit sur le marché dans plusieurs pays européens pour le traitement du syndrome podotrochléaire (syndrome naviculaire) et de lostéoarthrose des articulations intertarsienne distale et tarso-métatarsienne (éparvin) chez le cheval. Il est le premier bisphosphonate disponible en médecine vétérinaire en général, et en médecine équine en particulier. La posologie de tiludronate qui a fait lobjet dun enregistrement dans différents pays dEurope est de 10 administrations quotidiennes consécutives de 0.1 mg/kg sous forme de bolus intraveineux (IV). Or, il ressort de la pratique courante que ladministration de la dose totale de 1 mg/kg en une perfusion lente unique est préférée par les utilisateurs pour des raisons pratiques et financières. Il ressort aussi de différentes études que cette forme dadministration est bien tolérée (Varela et al., 2002) et efficace dans certaines pathologies (Coudry et al., 2007). La première étude de ce travail a consisté en la comparaison pharmacologique de ces deux schémas posologiques. Il en est ressorti quils produisaient une même exposition plasmatique totale et des effets similaires sur le marqueur plasmatique de résorption osseuse carboxy-télopeptide du collagène de type I (CTX-1). Il en a été conclu que les dix administrations quotidiennes consécutives de 0.1 mg/kg pouvaient être remplacées par la perfusion IV lente unique de 1 mg/kg. Les bisphosphonates sont caractérisés par des propriétés pharmacologiques très spécifiques et inhabituelles, de par leur forte affinité pour los et leur stockage à long terme dans ce compartiment profond. De ce fait, les modèles PK-PD classiques qui mettent en relation mathématique les concentrations plasmatiques avec les effets du médicament sont inadaptés pour décrire le comportement pharmacologique des bisphosphonates, et il est suggéré que les concentrations osseuses doivent être davantage prises en compte pour le développement de tels modèles (Cremers et al., 2005). Dans le but final de développer un modèle PK-PD du tiludronate chez le cheval, une méthode de biopsie osseuse permettant la répétition de dosages de tiludronate osseux a été validée dans la seconde étude de cette thèse. Dans celle-ci, huit chevaux ont subi des biopsies osseuses bilatéralement en quatre sites (le tuber coxae, le métacarpien principal, la 13ème côte et los cuboïde) à différentes échéances sétalant de 1 jour à 1 an après 1 (n=4) ou 2 (n=4, à 4 semaines dintervalle) traitement(s) au tiludronate à raison de 1 mg/kg par voie IV. En chaque site, les biopsies osseuses ont été effectuées à la fois à laide dune fraise électrique de 5 mm de diamètre interne (Implanteo, Anthogyr) pour léchantillon test et dun ostéotome ou dune scie oscillante pour léchantillon de référence. Le tuber coxae sest avéré être le meilleur site de biopsie, à la fois accessible, facile à biopsier, et sur lequel les dosages de tiludronate ne présentaient pas de difficultés techniques et étaient fiables. Malheureusement, ces biopsies noffraient pas un matériel qualitativement et quantitativement suffisant que pour permettre des analyses histologiques et histomorphométriques. Dans une troisième étude, a donc été testée sur quatre chevaux la validité pour ce type danalyses dune autre technique de biopsies, utilisant un plus grand trocart que dans létude 2 (15 versus 5 mm de diamètre interne), et de type manuel. Les biopsies ont été réalisées sur cheval debout au niveau du tuber coxae immédiatement avant (côté gauche) et 48 h après (côté droit) ladministration dune perfusion IV lente de 1 mg/kg de tiludronate. Les biopsies ainsi réalisées ont permis deffectuer les analyses escomptées. Cependant, aucun effet précoce du traitement au tiludronate na pu être mis en évidence sur les paramètres histologiques et histomorphométriques étudiés. Aucun modèle expérimental équin relatif aux pathologies pour lesquelles le tiludronate a été enregistré nexiste. Or il est indispensable, pour mieux en cerner les propriétés pharmacologiques et les applications cliniques potentielles, de tester son efficacité en conditions standardisées. Limmobilisation dun membre sous plâtre est connue pour induire de lostéopénie de non usage chez le cheval (Buckingham et Jeffcott, 1991; van Harreveld et al., 2002). Dans la quatrième étude de ce travail, lefficacité clinique du tiludronate versus placebo a été testée dans les conditions standardisées dun modèle équin dostéopénie induite par immobilisation sous plâtre dun membre antérieur pendant huit semaines. Seize chevaux ont ainsi été immobilisés, dont huit ont reçu un placebo, et huit ont été traités au tiludronate à raison de 1 mg/kg en perfusion IV lente deux fois à quatre semaines dintervalle, soit en début et à mi-immobilisation. Après la période dimmobilisation, les chevaux ont été progressivement remobilisés pendant 4 semaines puis ont subi un entraînement standardisé pendant 8 semaines. Le traitement au tiludronate a permis de prévenir la chute significative de densité minérale osseuse (DMO) mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) observée à long terme au niveau du membre immobilisé des chevaux du groupe placebo. Cet effet préventif ne sest pas marqué sur le membre controlatéral. Le tiludronate a également induit chez les chevaux traités une chute rapide et significative du taux de CTX-1 sérique, contrairement aux chevaux du groupe placebo chez qui ce taux est resté élevé pendant la quasi-totalité de limmobilisation. Aucun effet du tiludronate na été constaté sur lactivité des iso-enzymes osseuses des phosphatases alcalines (bone ALP), marqueur de formation osseuse, ni sur les caractéristiques du cortex superficiel du canon du membre immobilisé évaluées par ultrasonographie quantitative (QUS). De lensemble de ces travaux, il a été conclu que (1) le CTX-1 sanguin est un marqueur de résorption osseuse sensible et adéquat pour le suivi dun traitement au tiludronate chez le cheval ; (2) le tuber coxae est un site de biopsie osseuse adéquat pour effectuer les analyses nécessaires à lélaboration dun modèle PK-PD du tiludronate chez le cheval ; (3) le tiludronate administré deux fois à quatre semaines dintervalle à la dose de 1 mg/kg IV est capable dinhiber la résorption osseuse dans un modèle dimmobilisation chez le cheval, et la DEXA est une méthode suffisamment sensible pour lobjectiver en quelques mois ; (4) de nouvelles études pharmacologiques devraient être menées afin de documenter laccumulation osseuse et les effets du tiludronate sur différents paramètres pharmacodynamiques en cas dadministrations répétées de perfusions de 1 mg/kg chez le cheval. Pour ce faire, des techniques plus sensibles de dosage du tiludronate devraient idéalement être utilisées dans un souci dexactitude des données. Dautre part, de nouvelles études cliniques defficacité sur des chevaux souffrant de pathologies osseuses devraient être menées en incluant des mesures de CTX-1 sanguin, et si possible des mesures de DMO à différents sites dintérêt.