Pagrindinis šio darbo tikslas buvo kiekybinio struktūros ir aktyvumo ryšio modelių, prognozuojančių su vaistų metabolizmu susijusias savybes, kūrimas. Modeliai, prognozuojantys CYP3A4 slopinimą ir žmogaus kepenų mikrosomų katalizuojamo metabolizmo regioselektyvumą, buvo sukurti naudojant GALAS (angl. Global, Adjusted Locally According to Similarity; Globalus, lokaliai pakoreguotas pagal panašumą) modeliavimo metodą, kuris geba įvertinti prognozės patikimumą, taip apibrėždamas modelio pritaikymo sritį. Sukurtų modelių prognozės buvo tikrinamos naudojant eksperimentinius naujų cheminių junginių duomenis. Visų globalių modelių prognozės gerėjo po korekcijų pagal panašumą, o neteisingų spėjimų skaičius buvo ženkliai mažesnis tarp aukšto patikimumo prognozių. Visgi daugiau nei pusė išorinių duomenų nepatenka į šių modelių pritaikymo sritį. GALAS modeliai gali būti gana paprastai apmokomi, pridedant naujus duomenis į lokalią modelio dalį ir apskaičiuojant reikiamą korekciją. Po tokios apmokymo procedūros CYP3A4 slopinimo modelis prisitaikė prie PubChem duomenų bazės cheminių junginių ir taip pat prie vaistų, turinčių naują cheminį karkasą. Pridėjus naujų junginių ir apmokius regioselektyvumo modelį, jis pradėjo prognozuoti naujas metabolizmo vietas. Pastarasis modelis taip pat buvo pritaikytas atskirų fermentų katalizuojamo metabolizmo prognozavimui. / The main objective of this study was the development of QSAR models for drug metabolism-related properties. Novel GALAS (Global, Adjusted Locally According to Similarity) modeling method was used, which is a combination of baseline global QSAR model and local similarity based corrections. GALAS modeling method allows forecasting the reliability of prediction thus defining the model applicability domain. Models predicting CYP3A4 inhibition and regioselectivity of metabolism in human liver microsomes were developed and validated using external test sets. In all cases the baseline models already showed acceptable results, and the overall accuracy of predictions increased after the similarity based corrections. Moreover, the numbers of mispredictions reduced significantly when only results of higher reliability were taken into account. However, the original models are applicable only for less than a half of external datasets. Since the similarity correction procedure of GALAS modeling method allows simple model training, the possibility to expand the applicability domain has been tested. The CYP3A4 inhibition model was successfully adapted to PubChem data and compounds with a novel chemical scaffold. After training the regioselectivity model new metabolism sites could be identified in compounds of new chemical class. Moreover, this model was adapted for human cytochrome P450 isoform profiling.

The main objective of this study was the development of QSAR models for drug metabolism-related properties. Novel GALAS (Global, Adjusted Locally According to Similarity) modeling method was used, which is a combination of baseline global QSAR model and local similarity based corrections. GALAS modeling method allows forecasting the reliability of prediction thus defining the model applicability domain. Models predicting CYP3A4 inhibition and regioselectivity of metabolism in human liver microsomes were developed and validated using external test sets. In all cases the baseline models already showed acceptable results, and the overall accuracy of predictions increased after the similarity based corrections. Moreover, the numbers of mispredictions reduced significantly when only results of higher reliability were taken into account. However, the original models are applicable only for less than a half of external datasets. Since the similarity correction procedure of GALAS modeling method allows simple model training, the possibility to expand the applicability domain has been tested. The CYP3A4 inhibition model was successfully adapted to PubChem data and compounds with a novel chemical scaffold. After training the regioselectivity model new metabolism sites could be identified in compounds of new chemical class. Moreover, this model was adapted for human cytochrome P450 isoform profiling. / Pagrindinis šio darbo tikslas buvo kiekybinio struktūros ir aktyvumo ryšio modelių, prognozuojančių su vaistų metabolizmu susijusias savybes, kūrimas. Modeliai, prognozuojantys CYP3A4 slopinimą ir žmogaus kepenų mikrosomų katalizuojamo metabolizmo regioselektyvumą, buvo sukurti naudojant GALAS (angl. Global, Adjusted Locally According to Similarity; Globalus, lokaliai pakoreguotas pagal panašumą) modeliavimo metodą, kuris geba įvertinti prognozės patikimumą, taip apibrėždamas modelio pritaikymo sritį. Sukurtų modelių prognozės buvo tikrinamos naudojant eksperimentinius naujų cheminių junginių duomenis. Visų globalių modelių prognozės gerėjo po korekcijų pagal panašumą, o neteisingų spėjimų skaičius buvo ženkliai mažesnis tarp aukšto patikimumo prognozių. Visgi daugiau nei pusė išorinių duomenų nepatenka į šių modelių pritaikymo sritį. GALAS modeliai gali būti gana paprastai apmokomi, pridedant naujus duomenis į lokalią modelio dalį ir apskaičiuojant reikiamą korekciją. Po tokios apmokymo procedūros CYP3A4 slopinimo modelis prisitaikė prie PubChem duomenų bazės cheminių junginių ir taip pat prie vaistų, turinčių naują cheminį karkasą. Pridėjus naujų junginių ir apmokius regioselektyvumo modelį, jis pradėjo prognozuoti naujas metabolizmo vietas. Pastarasis modelis taip pat buvo pritaikytas atskirų fermentų katalizuojamo metabolizmo prognozavimui.

Les différences de réponse médicamenteuse entre patients sont fréquentes, conduisant souvent à des difficultés à cibler la fenêtre thérapeutique et optimiser le traitement. Les médicaments courants sont efficaces pour seulement 25% à 60% des patients. Deux facteurs majeurs impliqués dans l’efficacité des médicaments sont leur métabolisme et clairance. Notamment, le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme des médicaments dans les hépatocytes ; des variations dans son activité entraînent une incertitude de dose. Pour améliorer l'efficacité du médicament, ce travail de thèse se concentre sur le développement de nano-transporteurs chargés avec des molécules naturelles inhibant le CYP3A4 et ciblant les hépatocytes, à administrer avant le médicament pour minimiser son métabolisme. Une méthodologie pour examiner les composés inhibiteurs du CYP3A4, fixer leur dose et leur temps d’administration pour une utilisation in vivo a été développée. Une première preuve de concept a été démontrée en utilisant une micelle chargée de furanocoumarine comme composé inhibiteur de CYP3A4 : des études d'efficacité antitumorale et la quantification dans la tumeur du médicament cytotoxique docetaxel, injecté après les micelles chargées de furanocoumarine, ont été engagés sur deux modèles de tumeurs xénogreffées chez la souris. Une deuxième génération de nano-transporteurs a été développée, avec des propriétés physico-chimiques optimisées pour cibler spécifiquement les hépatocytes. La démonstration de leur accumulation spécifique dans les hépatocytes et de l'amélioration supplémentaire de l’efficacité du docetaxel a été menée. Une perspective sur l'utilisation d'une telle approche pour améliorer l'efficacité des médicaments existants en oncologie est discutée, notamment pour le carcinome hépatocellulaire différencié. / Differences in drug response among patients are common, often leading to challenges in targeting the therapeutic window and optimizing the treatment. Major drugs are reported to be effective in only 25% to 60% of patients. Two important factors responsible for the effective dose of drug are drug metabolism and clearance. Notably, CYP3A4 is the main enzyme responsible for drug metabolism in hepatocytes; variations in its activity result in dose uncertainty. To improve drug’s effectiveness, this thesis work focuses on the development of nanocarriers loaded with natural CYP3A4-inhibiting molecules and targeting hepatocytes, to be administered prior to the drug to minimize its metabolism. A methodology to systematically screen CYP3A4-inhibiting compounds and set the dose and schedule for in vivo use was developed. A first proof-of-concept was demonstrated using a furanocoumarin-loaded micelle as CYP3A4-inhibiting compound: anti-tumor efficacy studies and quantification within tumor of the cytotoxic drug docetaxel, injected after furanocoumarin-loaded micelle, were engaged on two xenografted tumor models in mice. A second generation of nanocarriers was developed, with optimised physico-chemical properties to target specifically hepatocytes. The demonstration of their specific accumulation in hepatocytes and additional improvement in boosting of docetaxel was conducted. A perspective in using such an approach to enhance the effectiveness of existing drugs in oncology is discussed, notably for differentiated hepatocellular carcinoma.