L'hypertension systolique isolée (HSI), amenée par une augmentation de la rigidité vasculaire, est la forme d'hypertension la plus fréquente chez les personnes âgées de plus de 60 ans. L'augmentation de la rigidité vasculaire, causée en partie par la calcification aortique médiale, est accélérée de 15 ans chez les diabétiques. Il est suggéré que la calcification aortique serait responsable de la résistance aux agents antihypertenseurs chez les patients souffrant d'HSI, d'où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la calcification artérielle. La protéine Gla de la matrice (MGP) est une protéine anti-calcifiante dépendante de la vitamine K, qui doit être γ-carboxylée pour être active. Deux enzymes sont responsables de la γ-carboxylation, soit la γ-glutamyl-carboxylase et la vitamine K époxyde réductase (VKOR). Plusieurs études récentes ont indiqué que la calcification vasculaire semblait être associée à une réduction de la γ-carboxylation de la MGP, et à un déficit en vitamine K. La modulation de l'expression et/ou de l'activité de la γ-carboxylase et de la VKOR et l'impact de cette modulation sur la γ-carboxylation de la MGP en présence de diabète n'est pas connue. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les mécanismes impliqués dans l'accélération de la rigidité artérielle causée par la calcification des gros troncs artériels dans le diabète. Nous avons ainsi confirmé, dans un modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète de type 1, que la γ-carboxylation de la MGP était bel et bien altérée au niveau aortique. En fait, nous avons démontré que la quantité de MGP active (i.e. MGP γ-carboxylée, cMGP) au sein de la paroi vasculaire est diminuée significativement. Parallèlement, l'expression de la γ-carboxylase était diminuée de façon importante, alors que ni l'expression ni l'activité de la VKOR n'étaient modifiées. La diminution de l'expression de la γ-carboxylase a pu être reproduite dans un modèle ex vivo d'hyperglycémie. À l'aide de ce modèle, nous avons démontré que la supplémentation en vitamine K dans le milieu de culture prévenait la diminution de l'expression de la γ-carboxylase, alors que les animaux diabétiques de notre modèle in vivo avaient des concentrations plasmatiques de vitamine K pratiquement triplées. D'autre part, l'étude des voies de signalisation impliquées a révélé que la voie PKCβ pourrait être responsable de l'altération de la γ-carboxylase. Ces résultats génèrent de nouvelles pistes de réflexion et de nouvelles idées de recherche. Par exemple, il serait important de vérifier l'effet de la supplémentation en vitamine K dans le modèle animal de rigidité artérielle en présence de diabète pour évaluer l'effet sur la γ-carboxylation de la MGP et par le fait même, sur la calcification vasculaire. De plus, l'évaluation de l'effet de l'administration de molécules ciblant la voie PKC chez ce même modèle animal permettrait de déterminer leur impact sur le développement de la calcification vasculaire et d'évaluer leur potentiel thérapeutique. Selon les résultats de ces études, de nouvelles options pourraient alors être à notre disposition pour prévenir ou traiter la calcification artérielle médiale associée au diabète, ce qui aurait pour effet de ralentir le développement de la rigidité artérielle et d'ainsi diminuer le risque cardiovasculaire associé à l'HSI. / Arterial stiffness contributes to the development of isolated systolic hypertension (ISH), the most prevalent form of hypertension in the elderly. Arterial stiffness, due in part to the calcification of large arteries, is accelerated by 15 years in diabetic patients. It is suggested that vascular calcification could be responsible for the resistance to anti-hypertensive agents in patients suffering from ISH, emphasizing the need of developing new therapies directly targeting vascular calcification. The matrix Gla protein (MGP) is a vitamin K-dependent secretory protein post-transtionnaly modified by the enzyme γ-glutamyl-carboxylase. This post-translational modification renders MGP active, i.e. able to inhibit vascular calcification (cMGP). Another enzyme, the vitamin K oxidoreductase (VKOR) is necessary to ensure the recycling of vitamin K from the epoxide to hydroquinone, the form used by the γ-carboxylase. Recent studies have shown that vascular calcification is associated with increased levels of under-carboxylated MGP (ucMGP), and vitamin K deficiency. However, the modulation of the expression or the activity of the enzymes involved in γ-carboxylation, as well as the impact of this modulation is currently unknown. The goal of this research project was to study the mechanisms involved in the accelerated development of arterial stiffness in diabetes due to increased vascular calcification of large arteries. In a rat model of type 1 diabetes with increased arterial stiffness, we demonstrated that aortic MGP γ-carboxylation was altered. In fact, the amount of active MGP was reduced in the arterial wall, coupled with a marked reduction of γ-carboxylase expression. However, neither VKOR expression nor activity was modified. This alteration of the γ-carboxylase was reproduced in an ex vivo model of hyperglycemia. In this model, vitamin K supplementation prevented the reduction of γ-carboxylase expression, whereas surprisingly, plasma levels of vitamin K were increased in diabetic rats compared to controls. The PKC signaling pathway has been identified as the pathway involved in the γ-carboxylase alteration. Our results provide multiple new research ideas. For instance, it would be important to study the effect of vitamin K supplementation in an animal model of diabetes-associated arterial stiffness, to gain insight into its impact on γ-carboxylase and MGP γ-carboxylation, and ultimately on vascular calcification. Moreover, it would be very interesting to determine the effect of molecules affecting the PKC pathway on vascular calcification in this model, which would allow for a better understanding of their therapeutic potential. Depending on the results of these experiments, we could have at our disposition new therapeutic options to prevent and treat vascular calcification, which would have the potential to slow down the acceleration of arterial stiffness in diabetic patients and reduce the cardiovascular risk associated with ISH.

Les nouvelles technologies d'imagerie basées sur la tomodensitométrie en coupe permettent l'évaluation de très haute qualité de la structure 3D de l'aorte thoracique. La reconstruction virtuelle et les modèles géométriques de l'aorte sont indispensables à l'exploitation des images dont le temps de traitement manuel reste cependant considérable et les outils numériques insuffisants ou inadaptés pour mesurer correctement sa morphologie. L'aorte n'est pas un simple tube de conduction du sang mais un organe de régulation de la pulsatilité des ondes de pression provoquées par l'éjection cardiaque. Ses désordres biomécaniques peuvent accélérer la formation de calcifications dans sa paroi et entrainer des risques de graves complications, comme les anévrismes et les dissections. La réparation aortique basée sur l'implantation d'endoprothèses est en pleine évolution et requiert des renseignements morphologiques précis pour en améliorer le taux de succès. Notre objectif a été d'étudier la géométrie tridimensionnelle de l'aorte en développant des algorithmes appropriés. Une plateforme informatique a été conçue et testée pour étudier trois pathologies de l'aorte: l'athérosclérose calcifiée, l'anévrisme et la dissection. L'hypothèse du travail a été que la géométrie spécifique des artères de chaque individu joue un rôle complémentaire à celui des facteurs de risque traditionnels dans le développement de ces pathologies. Notre premier travail a montré que trois facteurs résument 80% de la variabilité géométrique de l'aorte thoracique: le volume aortique, le déroulement et la symétrie de l'arche aortique, avec des taux de variabilité respectifs de 46%, 22% et 12%. Dans deux travaux suivants, nous avons montré que les calcifications de l'aorte thoracique se concentrent principalement dans la crosse et dans le segment descendant proximal, et que cette distribution était associée à la morphologie de l'aorte indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle et des facteurs de risque traditionnels. Le quatrième travail a montré que le score de dépôt calcique dans toute l'aorte thoracique incluant la crosse était plus étroitement associé aux complications non-cardiaques, vasculaires périphériques et cérébrales, que le score traditionnel de calcium coronaire. Il faut noter que la crosse aortique n'est pas visualisée dans les études de routine de calcium coronaire sans injection. Le cinquième travail décrit un modèle déformable capable de segmenter la lumière aortique dans un contexte pathologique. Il a été appliqué pour étudier de façon automatisée la taille d'un anévrisme abdominal avant et après la pose d'une endoprothèse. Dans le dernier travail, la méthode précédente a été adaptée pour étudier la géométrie aortique des patients atteints de dissection comparativement à un groupe témoin de patients qui en étaient indemnes. Trois variables géométriques ont été identifiées dans le modèle de prédiction du risque de dissection: le diamètre de la crosse, la longueur de l'aorte thoracique et l'âge. En conclusion, nos résultats montrent que les maladies aortiques sont étroitement associées à la géométrie de l'aorte indépendamment des facteurs de risque traditionnels. Les algorithmes que nous avons développés ouvrent la voie à l'automatisation et à une réduction de la variabilité des mesures. / New imaging technologies, including those associated with multislice computed tomography, allow to evaluate the structure of the thoracic aorta in 3D with an impressive resolution. Aortic virtual reconstruction and geometric modeling are essential for imaging evaluation because manual measurements are time-consuming, and the available tools still need to be adapted to complex aortic morphologies. The aorta is more than a simple tubular conduit vessel for blood. It also regulates the pulsatile pressure waves that are injected into the arterial system by the left ventricle. The biomechanical disorders produced by these waves can accelerate the formation of calcium deposits within the arterial wall. Furthermore, they are thought to be responsible for severe aortic complications, including aneurysms and dissections. Endovascular aortic repair is a modern technique based on the implantation of an endograft to restore the normal blood flow. Precise morphological measurements are required to improve this technique, for both surgery planning and patient follow up. Our objective was to develop original algorithms to study the aortic geometry in 3D. A computing platform was designed and tested to analyze three main aortic pathologies: calcified atherosclerosis, aneurysms and dissections. The hypothesis of our study was that the individual arterial geometry of a subject plays a complementary role in the development of vascular pathologies beyond traditional risk factors. Our first work revealed that 80% of the total geometric variability in the thoracic aorta might be explained using 3 factors: the aortic volume, the aortic arc unfolding and its asymmetry. Variability percentages accounted for 46%, 22% and 12%, respectively. The next 2 works, showed that calcifications in the thoracic aorta were concentrated in the aortic arch and in the proximal descending segment. This spatial distribution was associated with aortic morphology, independently of age, sex, body surface area and traditional risk factors. Our fourth article revealed that calcium deposits in the entire thoracic aorta (including the aortic arch) was associated with non-cardiac events, beyond the standard coronary artery calcium score. It is noteworthy that the aortic arch region is systematically excluded from standard scans. Our fifth manuscript described a novel deformable model applied to the aortic segmentation under pathological contexts. It was used to estimate the size and shape of abdominal aneurysms before and after endograft implantation. In the last work, this method was adapted to study the geometry of the thoracic aorta of patients with an aortic dissection with respect to a control group. Three anatomic variables were identified for the risk prediction model: the aortic arch diameter, the thoracic aortic length and the age of the patient. In conclusion, our results show that aortic diseases are closely associated with aortic geometry, independently from traditional risk factors. The developed algorithms improved the automation of measurements and reduced the variability of the estimations.