Thèse d'exercice : Médecine. Imagerie médicale et radiodiagnostic : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Le traitement endovasculaire est devenu en deux décennies le traitement de première intention pour les DAB aiguës compliquées. Cependant, le traitement endovasculaire des DAB aiguës n’est pas optimal et comporte des limitations, tant au niveau proximal que distal, sources de complications précoces et tardives.Notre travail proposait d’évaluer des techniques endovasculaires novatrices permettant d’optimiser le traitement au niveau de la crosse et en distalité au niveau de l’aorte thoraco-abdominale.Nous avons créé un modèle de dissection de type B sur aorte humaine cadavérique extensif et reproductible, se rapprochant au plus près des conditions cliniques et permettant l’évaluation in vitro des dispositifs prothétiques conçus pour aorte humaine.Nous avons évalué sur ce modèle in vitro de DAB aiguë le stenting nu extensif de l’aorte disséquée qui permettait de réaccoler le flap intimal de dissection de manière expérimentale mais entrainait une sténose dans 54% des cas sur les artères viscérales naissant de l’aorte lorsque celles-ci naissaient du faux chenal. Ces artères pouvaient être cathétérisées à travers les mailles du stent.Nous avons ensuite évalué les résultats cliniques de cette technique, associé à un ballonnement du stent, dans le traitement des DAB aiguës compliquées avec un remodelage complet immédiat de l’aorte thoraco-abdominale stentée, persistant à moyen terme et permettant de limiter l’évolution anévrysmale à moyen terme.Enfin nous avons montré sur modèle in vitro la faisabilité et la précision au largage d’une endoprothèse avec échancrure proximale créée par le chirurgien pour avancer la zone d’ancrage dans la crosse, permettant un traitement endovasculaire exclusif en urgence des DAB aiguë compliquée avec un collet court ou une atteinte de la crosse aortique.Ces résultats offrent des perspectives d’évolutions du traitement des dissections aortique de type B au stade aigu, mais aussi plus largement des perspectives d’évolution pour le traitement des dissections de type A, des dissections chroniques, et plus généralement des pathologies de la crosse. / Thoracic endovascular aortic repair (TEVAR) is considered as the first line therapy for complicated acute type B aortic dissection (cABAD). However, current endovascular treatment has limitation regarding the proximal anchoring when aortic arch is involved and regarding the dissected aorta distally to the stent graft leading to early and late complication.The aim of this work was to assess new endovascular techniques to optimise endovascular treatment of ABAD in the aortic arch and in the thoraco-abdominal aorta.We reported the first model of ABAD in human cadaveric aorta, which was reproducible, extended to the infra-renal aorta and close to clinical pattern, allowing for human aortic devices assessment.We assess on this model extensive bare metal stenting of the dissected aorta, which was effective in true lumen reexpansion but induced a drop in pressure in the visceral arteries in 54% when they were supplied by the false lumen.Then, we assessed the results of this technique, associated with balloon inflation of the bare stent in clinical practice, which allowed an immediate and mid-term persisting complete remodelling of the stented thoraco-abdominal aorta, with a low dissecting aneurysmal evolution at one year of follow-up.Finally we reported a model of physician modified scalloped stent graft on currently available thoracic aortic device to extend the proximal landing zone in the arch while preserving the supra aortic trunks.These finding allow for potential improvement of endovascular treatment of ABAD but also of acute type A dissection, chronic dissection and some other acute aortic arch diseases.

Les NOX Homologues représentent une nouvelle famille de protéines transmembranaires dont la caractéristique commune est d'être le cœur catalytique de la production d'anions superoxydes. Elles ont toutes une structure proche de NOX2 (ou gp91Phox selon l'ancienne nomenclature), la mieux caractérisée d'entre elles, et sont organisées en 6 ou 7 domaines transmembranaires. Cette famille compte actuellement 7 membres, NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5 et DUOX 1 et DUOX2 ; elles ont une distribution tissulaire, cellulaire et intracellulaire spécifique les rendant quasi ubiquitaires dans l'organisme. Les fonctions de ces enzymes sont essentiellement rattachées à celles des espèces réactives de l'oxygène (ERO) mais dépendent aussi de leurs localisations. NOX2 est l'enzyme à l'origine de la production des ERO des phagocytes activés et a donc une fonction antimicrobienne. NOX3 est impliquée dans les pathologies du système vestibulaire et les DUOX1 et 2 sont des éléments clés de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes. Les autres NOX, (NOX1, NOX4, NOX5), individualisées depuis quelques années seulement, ont une distribution tissulaire et cellulaire d'expression ARNm bien caractérisée, mais les données sur leurs fonctions physiologiques ou physiopathologiques restent fragmentaires ; Ces données sont le plus souvent issues d'expérimentations in vitro ou ex vivo n'évaluant leurs fonctions que de façon indirecte ou dans des systèmes simplifiés. Ainsi, en utilisant un modèle animal de souris déficientes pour le gène NOX1 établi dans le laboratoire, nous avons évalué directement la fonction de NOX1 dans le colon et dans le système vasculaire. <br />La première partie de ce travail a eu pour objectif de déterminer si NOX1 exerce une activité antibactérienne au niveau du colon et participe au contrôle de la translocation bactérienne à travers la muqueuse colique. NOX1 participe à la sévérité de la colite au Dextran Sulfate Sodium par l'intermédiaire de la flore colique et protège de la translocation bactérienne dans un modèle de neutropénie induite. Cependant, ces résultats devront être confirmés car les expérimentations ont toutes été réalisées avec des souris dont le fond génétique n'avait une homologie que de 87.5%. La seconde partie de notre travail devait déterminer si NOX1 exerce une activité régulatrice de la pression artérielle systolique et participe à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II. Nous montrons, avec des souris de génération F6 (homologie>98.5%), que NOX1 participe à la régulation physiologique de la pression artérielle, à la survenue de l'hypertension artérielle induite par l'angiotensine II et à la survenue de dissection aortique. NOX1 agit dans le tissu vasculaire par au moins 3 mécanismes, en favorisant l'accumulation de matrice extracellulaire, en régulant l'expression génique et en diminuant la biodisponibilité du NO.

Le Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) est une pathologie génétique rare à transmission autosomique dominante. Les patients sont prédisposés à la survenue de ruptures vasculaires, digestives et utérines induisant une létalité précoce. Cette pathologie est due à des mutations du gène COL3A1 (codant le collagène de type III), majoritairement de type faux-sens, agissant via un mécanisme dominant négatif. Plus rarement, de larges délétions ou des mutations non-sens induisent une haplo-insuffisance. In fine, les conséquences de ces mutations portent essentiellement sur la synthèse du collagène de type III, aboutissant à une fragilité artérielle importante. A ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible. L’inactivation du gène Col3a1 chez la souris entraine une mortalité in utero et néonatale quasi-systématique en cas d’homozygotie, mais les souris Col3a1+/- sont exemptes de phénotype vasculaire évident. Afin d’obtenir un modèle de dissection artérielle liée à un défaut de collagène de type III, une perfusion chronique d’Angiotensine II (Ang II) à dose pressive a été utilisée. Nos résultats montrent que l’haplo-insuffisance en collagène de type III confère une sensibilité artérielle majeure à l’Ang II. Cette fragilité est caractérisée par le développement de dissections/ruptures de l’aorte ascendante et induit des décès prématurés de ces animaux. Ce phénotype est lié non seulement à l’élévation de pression artérielle mais aussi à l’activation des voies de signalisation de l’Ang II. Enfin, nous montrons qu’un traitement associant un bêtabloquant (propranolol) et un vasodilatateur artériel (hydralazine) permet de réduire la mortalité induite par l’Ang II. Ces résultats suggèrent l’intérêt de l’ajout d’un traitement préventif par inhibiteur de l’Ang II au traitement bêtabloquant (Celiprolol) recommandé dans la pathologie humaine.Parallèlement, nous avons généré un modèle murin knock-in génétiquement plus proche des patients SEDv, par l’introduction d’une mutation ponctuelle faux-sens (Gly183Ser) observée chez un patient. L’analyse préliminaire de ce modèle montre que les souris Col3a1+/G183S décèdent spontanément, dès 4 semaines, de ruptures/dissections de l’aorte ascendante. Cependant, ces souris ne présentent de modification ni de leurs paramètres hémodynamiques, ni de leurs diamètres aortiques. En revanche, environ 20 % des souris Col3a1+/G183S présentent des plaies au niveau du dos et des pattes. Ce nouveau modèle de souris est actuellement le seul à récapituler aussi fidèlement le phénotype des patients SEDv. Il devrait donc permettre de tester différentes approches thérapeutiques. / Vascular Ehlers-Danlos (vEDS) syndrome is a rare, inherited, autosomal dominant disease that results from mutations in the COL3A1 gene, encoding type III collagen. Patients are mostly affected by missense mutations probably acting through a dominant negative mechanism. A few patients present large deletions or nonsense mutations leading to a haploinsufficient mechanism. These mutations are supposed to lead to a defect in the synthesis and secretion of collagen type III, resulting in arterial wall fragility. Consequently, vEDS is mostly characterized by ruptures/dissections in arteries at a young age, which ultimately lead to premature death. While there is currently no surgical or therapeutic treatments available, a recent study reported the beneficial effect of the beta-blocker celiprolol, which prevents vascular complications in patients.To investigate the vascular phenotype of vEDS, a mouse model of this disease has been generated by the complete and ubiquitous inactivation of the COL3A1 gene. Col3a1-/- mice exhibit severe perinatal mortality and die prematurely from spontaneous vascular rupture. However, Col3a1+/- mice are viable and exhibit no obvious vascular phenotype. To determine the susceptibility of Col3a1+/- mice to develop vascular rupture/dissection, an experimental model of aneurysm induction was used, through the chronic infusion of Angiotensin II (Ang II). Our results showed that Ang II infusion led to severe premature mortality in Col3a1+/- compared to wild type. This fragility was characterized by the development of rupture/dissection in the ascending aorta. These lesions could be caused by the elevation of blood pressure and/or the activation of Ang II signaling pathways. We showed that treatment with a beta-blocker (propranolol) and an arterial vasodilator (hydralazine) reduced the mortality induced by Ang II in Col3a1+/- mice. These results suggest the beneficial effect of adding a preventive treatment inhibitor of Ang II to the beta-blocker treatment recommended in human pathology.Meanwhile, given that a majority of human vEDS cases is caused by missense mutations in the COL3A1 gene, we established a knock-in mouse model bearing a point mutation (Gly183Ser) found in vEDS patients. The preliminary characterization of this model showed that Col3a1+/G183S mice die spontaneously as early as 4 weeks of age from a dissection or rupture of the ascending aorta. However, these mice do not showed any changes of their hemodynamic parameters or aortic diameter. Furthermore, about 20 % of mouse Col3a1+/G183S display wounds in the back and legs. This new mouse model is currently the only that mimic more closely the human disease and could therefore be used to test different therapeutic strategies.

Les nouvelles technologies d'imagerie basées sur la tomodensitométrie en coupe permettent l'évaluation de très haute qualité de la structure 3D de l'aorte thoracique. La reconstruction virtuelle et les modèles géométriques de l'aorte sont indispensables à l'exploitation des images dont le temps de traitement manuel reste cependant considérable et les outils numériques insuffisants ou inadaptés pour mesurer correctement sa morphologie. L'aorte n'est pas un simple tube de conduction du sang mais un organe de régulation de la pulsatilité des ondes de pression provoquées par l'éjection cardiaque. Ses désordres biomécaniques peuvent accélérer la formation de calcifications dans sa paroi et entrainer des risques de graves complications, comme les anévrismes et les dissections. La réparation aortique basée sur l'implantation d'endoprothèses est en pleine évolution et requiert des renseignements morphologiques précis pour en améliorer le taux de succès. Notre objectif a été d'étudier la géométrie tridimensionnelle de l'aorte en développant des algorithmes appropriés. Une plateforme informatique a été conçue et testée pour étudier trois pathologies de l'aorte: l'athérosclérose calcifiée, l'anévrisme et la dissection. L'hypothèse du travail a été que la géométrie spécifique des artères de chaque individu joue un rôle complémentaire à celui des facteurs de risque traditionnels dans le développement de ces pathologies. Notre premier travail a montré que trois facteurs résument 80% de la variabilité géométrique de l'aorte thoracique: le volume aortique, le déroulement et la symétrie de l'arche aortique, avec des taux de variabilité respectifs de 46%, 22% et 12%. Dans deux travaux suivants, nous avons montré que les calcifications de l'aorte thoracique se concentrent principalement dans la crosse et dans le segment descendant proximal, et que cette distribution était associée à la morphologie de l'aorte indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle et des facteurs de risque traditionnels. Le quatrième travail a montré que le score de dépôt calcique dans toute l'aorte thoracique incluant la crosse était plus étroitement associé aux complications non-cardiaques, vasculaires périphériques et cérébrales, que le score traditionnel de calcium coronaire. Il faut noter que la crosse aortique n'est pas visualisée dans les études de routine de calcium coronaire sans injection. Le cinquième travail décrit un modèle déformable capable de segmenter la lumière aortique dans un contexte pathologique. Il a été appliqué pour étudier de façon automatisée la taille d'un anévrisme abdominal avant et après la pose d'une endoprothèse. Dans le dernier travail, la méthode précédente a été adaptée pour étudier la géométrie aortique des patients atteints de dissection comparativement à un groupe témoin de patients qui en étaient indemnes. Trois variables géométriques ont été identifiées dans le modèle de prédiction du risque de dissection: le diamètre de la crosse, la longueur de l'aorte thoracique et l'âge. En conclusion, nos résultats montrent que les maladies aortiques sont étroitement associées à la géométrie de l'aorte indépendamment des facteurs de risque traditionnels. Les algorithmes que nous avons développés ouvrent la voie à l'automatisation et à une réduction de la variabilité des mesures. / New imaging technologies, including those associated with multislice computed tomography, allow to evaluate the structure of the thoracic aorta in 3D with an impressive resolution. Aortic virtual reconstruction and geometric modeling are essential for imaging evaluation because manual measurements are time-consuming, and the available tools still need to be adapted to complex aortic morphologies. The aorta is more than a simple tubular conduit vessel for blood. It also regulates the pulsatile pressure waves that are injected into the arterial system by the left ventricle. The biomechanical disorders produced by these waves can accelerate the formation of calcium deposits within the arterial wall. Furthermore, they are thought to be responsible for severe aortic complications, including aneurysms and dissections. Endovascular aortic repair is a modern technique based on the implantation of an endograft to restore the normal blood flow. Precise morphological measurements are required to improve this technique, for both surgery planning and patient follow up. Our objective was to develop original algorithms to study the aortic geometry in 3D. A computing platform was designed and tested to analyze three main aortic pathologies: calcified atherosclerosis, aneurysms and dissections. The hypothesis of our study was that the individual arterial geometry of a subject plays a complementary role in the development of vascular pathologies beyond traditional risk factors. Our first work revealed that 80% of the total geometric variability in the thoracic aorta might be explained using 3 factors: the aortic volume, the aortic arc unfolding and its asymmetry. Variability percentages accounted for 46%, 22% and 12%, respectively. The next 2 works, showed that calcifications in the thoracic aorta were concentrated in the aortic arch and in the proximal descending segment. This spatial distribution was associated with aortic morphology, independently of age, sex, body surface area and traditional risk factors. Our fourth article revealed that calcium deposits in the entire thoracic aorta (including the aortic arch) was associated with non-cardiac events, beyond the standard coronary artery calcium score. It is noteworthy that the aortic arch region is systematically excluded from standard scans. Our fifth manuscript described a novel deformable model applied to the aortic segmentation under pathological contexts. It was used to estimate the size and shape of abdominal aneurysms before and after endograft implantation. In the last work, this method was adapted to study the geometry of the thoracic aorta of patients with an aortic dissection with respect to a control group. Three anatomic variables were identified for the risk prediction model: the aortic arch diameter, the thoracic aortic length and the age of the patient. In conclusion, our results show that aortic diseases are closely associated with aortic geometry, independently from traditional risk factors. The developed algorithms improved the automation of measurements and reduced the variability of the estimations.

Objectifs : caractériser (1) la morphométrie de la crosse afin d’examiner les critères favorisant les complications et la faisabilité d’endoprothèses (EP) standards. (2) les propriétés mécaniques de l’aorte ascendante (AA) chez le porc, homme sain et en cas de dissection aortique (DAo).Matériels et méthodes :Caractérisation morphométrique : A partir d’angioscanner aortiques les paramètres: (1) morphométriques élémentaires (2) géométriques ; (3) troncs supra-aortiques (TSAo), sont mesurésCaractérisation mécanique : In vivo : à partir de données échographiques et hémodynamiques, les paramètres élastiques sont calculés.In vitro : tests de traction bi-axiale sur l’AA plus une analyse histomorphométrique et microstructurale.Résultats :Caractérisation morphométrique : > de75% des patients ont une orientation des TSAo à ± 15° par rapport à la moyenne, et une variabilité de la distance entre les ostia TSAo de ± 4 mm.Les facteurs indépendants associés aux endofuites, défaut d’apposition et mal-positionnement sont respectivement:(1) collet proximal court; (2) angulation de la zone d’ancrage (valeur seuil 51°); et (3) indice tortuosité (valeur seuil 1.68) Caractérisation mécanique : In vivo : une grande compliance de l’aorte porcine comparé à l’homme et une rigidification en cas de DAo.In vitro : l’aorte porcine a un comportement linéaire comparé au caractère non linéaire chez l’homme. Conclusion : Ce travail montre :- le lien entre morphométrie et complications après EP, et la faisabilité d’EP standards pour la crosse.- le modèle porcin est inapproprié pour tester les EP de l’AA. - la rigidification de la paroi en cas de DAo influencera le choix des futurs EP. / Objectives: characterize (1) arch morphometry to examine criteria favoring complications after thoracic endovascular aortic repair (TEVAR) and feasibility of « off-the-shelf » fenestrated devices.(2) mechanical properties of ascending aorta (AA) in swine and humans, with and without aortic dissection.Materials and methods : Morphometric characterization : Computed tomographic angiography were analysed to calculate elementary morphometric, geometric and supra-aortic trunks data Mechanical characterization : In vivo: arterial pressure and diameters measured with echocardiophy are used to calculate elastic parameters.Ex vivo: biaxial tensile testing performed on AA plus histological and microstructural analysis. Results :Morphometric characterization : In > 75% of cases supra-aortic branches are positioned within 15° of each other and distances between them have a variability of ± 4 mm.Independant factors associated with endoleak, bird beak and mis-positioning are respectively : (1) short proximal neck (2) landing zone angulation (cut-off value: 51°); and (3) tortuosity index (cut-off value: 1.68). Mechanical characterization : in vivo: greater compliance of swine aorta compared to humans and a stiffer aorta in case of aortic dissectionBiaxial testing: linear stress-strain behavior of swine aorta, compared to a non linear one in human. Conclusion : our study reveals :- the impact of anatomy on complications occurrence after TEVAR, and suitable arguments for « off-the-shelf » fenestrated devices.- swine model is inappropriate to test AA dedicated stent-graft.- stiffer wall in aortic dissection has consequences on the choice of futur devices dedicated to AA.

Nous présentons dans cette étude nos travaux concernant le recalage 3D/2D d'images de dissection aortique. Son but est de de proposer une visualisation de données médicales, qui pourra servir dans le contexte de l'assistance peropératoire durant les procédures endovasculaires.Pour effectuer cette tâche, nous avons proposé un modèle paramétrique de l'aorte, appelé enveloppe tubulaire. Il sert à exprimer la forme globale et les déformations de l'aorte, à l'aide d'un nombre minimal de paramètres.L'enveloppe tubulaire est utilisée par les algorithmes de recalage proposés dans cette étude.Notre méthode originale consiste à proposer un recalage par calcul direct de la transformation entre image 2D, i.e. sans procéssus d'optimisation, et est appelée recalage par ITD .Les descripteurs, que nous avons définis pour le cas des images d'aorte, permettent de trouver rapidement un alignement grossier des données. Nous proposons également l'extension de notre approche pour la mise en correspondance des images 3Det 2D.La chaîne complète du recalage 3D/2D, que nous présentons dans ce document, est composée de la technique ITD et de méthodes précises iconiques et hybrides. L'intégration de notre algorithme basé sur les descripteurs en tant qu'étape d'initialisation réduit le temps de calcul nécessaire et augmente l'efficacité du recalage, par rapport aux approches classiques.Nous avons testé nos méthodes avec des images médicales, issues de patients trîtés par procédures endovasculaires. Les résultats ont été vérifiés par les spécialistes cliniques et ont été jugés satisfaisants; notre chaine de recalage pourrait ainsi être exploitée dans les salles d'interventions à l'avenir. / In this study, we present our works related to 3D/2D image registrationfor aorti dissition. Its aim is to propose a visualization of medial datawhih an be used by physians during endovas ular proedures.For this purpose, we have proposed a parametrimodel of aorta, alleda Tubular Envelope. It is used to express the global shape and deformationsof the aorta, by a minimal number of parameters. The tubular envelope isused in our image registration algorithms.The registration by ITD (Image Transformation Descriptors) is our ori-ginal method of image alignment : itomputes the rigid 2D transformation between data sets diretly, without any optimization process.We provide thedefinition of this method, as well as the proposition of several descriptors' formulae, in the base of images of aorta. The technique allows us to quickly and a poarse alignment between data. We also propose the extension of theoriginal approach for the registration of 3D and 2D images.The complete chain of 3D/2D image registration techniques, proposedin this document, consists of the ITD stage, followed by an intensity basedhybrid method. The use of our 3D/2D algorithm, based on the image trans-formation descriptors as an initialization phase, reduces the computing timeand improves the efficiency of the presented approach.We have tested our registration methods for the medical images of several patients after endovasular treatment. Results have been approved by our clinical specialists and our approach.We have tested our registration methods for the medical images of several patients after endovascular treatment. Results have been approved by our clinical specialists and our approach may appear in the intervention rooms in the futur.