Le cancer de la prostate (CaP) représente la deuxième cause de mortalité par cancer dans les pays développés. L'invasion des tissus environnants et l'angiogenèse tumorale promeut la métastase de CaP vers des organes éloignés. L’expression de plusieurs canaux TRP (Transient Receptor Potential) est dérégulée dans les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales (CE) dérivées de tumeurs. Ils ont donc été proposés comme marqueurs pour la progression du cancer ainsi que comme cibles potentielles pour une thérapie pharmaceutique. Afin d'étudier les canaux TRP dans la vascularisation du CaP, nous avons isolé et caractérisé trois lignées de CE derivées du CaP (PTEC). Nous avons testé sur les PTEC l'effet de deux molécules anti-angiogénique en combinaison avec des médicaments anti-androgèniques. Les résultats démontrent un comportement résistant des PTEC à des médicaments anti-angiogéniques par rapport à des CE normales. Nous avons criblé l'expression de tous les canaux TRP dans les CE saines et celles dérivées de trois types tumoraux (prostate, sein, rein). Nous avons identifié cinq candidats ‘spécifiques’ du CaP dérégulés seulement dans les PTEC qui ont été caractérisés au niveau fonctionnel et leur rôle potentiel en tant que modulateurs de l'angiogenèse in vitro a été testé. En outre, nous avons étudié le rôle inhibiteur de TRPM8 dans la migration des cellules cancéreuses prostatiques CaP et nous avons également détecté TRPM8 dans les CE dans lesquelles nous avons observé aussi un rôle anti migratoire de TRPM8. Pris dans leur ensemble, nos résultats mettent en lumière de nouveaux acteurs moléculaires pour cibler sélectivement la progression du CaP et son angiogenèse. / Prostate cancer (PCa) is the second most lethal male tumor in developed countries. Metastasis to distant organs is mainly mediated by tissue invasion and angiogenesis, which are indeed two of the main cancer hallmarks. Several Transient Receptor Potential (TRP) proteins are deregulated in cancer cells and angiogenesis and have been suggested as valuable markers in predicting cancer progress and as potential targets for pharmaceutical therapy. In order to screen and study TRP channels in PCa vasculature, we isolated and characterized three lines of human endothelial cells (ECs) from PCa patients (PTEC). We tested the effect of two anti-angiogenic in combination with anti-androgen drugs. The results clearly demonstrate a resistant behavior of endothelial cells isolated from prostate cancer to specific anti-angiogenic drugs compared to normal endothelial cells. We fully profiled the expression of TRP channels in tumor (prostate, breast and renal) and healthy ECs, with particular interest for prostate tumor EC. We identified five ‘prostate specific’ candidates deregulated in PTEC compared to endothelial derived from healthy prostate. ‘Prostate specific’ TRP candidates were functionally characterized and their potential role as in vitro angiogenesis modulators investigated. Our laboratory has already extensively studied the role of TRPM8 in PCa progression and migration. For this reason, we further investigated the molecular mechanism underling this effect in PCa cells as well as in ECs. Taken together, our results bring to light TRP channels as novel molecular players to selectively target prostate tumor progression and angiogenesis.

L'oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue très précoce, dés le début du protocole de chimiothérapie de troubles douloureux associés à la perception du froid (hypersensibilité au froid). De nombreux traitements ont été testés pour ces symptômes sans grand succès, c'est pourquoi le développement de nouveaux analgésiques est nécessaire. Le but de ce travail est de développer un modèle souris reproduisant cette hypersensibilité au froid et d'en rechercher les mécanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, l'administration aigüe d'oxaliplatine entraîne une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptômes sont médiés par les nocicepteurs exprimant le thermorécepteur TRPM8. Sur le plan du mécanisme physiopathologique, l'oxaliplatine favorise l'excitabilité de ces nocicepteurs en diminuant de manière drastique l'expression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant l'expression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques activés par l'hyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortées au niveau comportemental par l'analyse de la lignée de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par l'utilisation de l'Ivabradine, un inhibiteur pharmacologique spécifique des canaux HCNs. L'ivabradine, déjà utilisé en clinique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, entraîne une disparition de l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine. Collectivement, ces résultats suggèrent que l'oxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron d'expression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la réponse au froid. L'ivabradine peut ainsi représenter un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par l'oxaliplatine. / The hallmark of oxaliplatin-induced neuropathy is a hypersensibility to cold that develops in nearly all patients ultimately leading to cessation of this chemotherapy treatment. To date, classical pain management strategies have failed to alleviate these painful symptoms, and hence there is a need for developing new and efficient analgesics. Here we report that, as in patients, oxaliplatin mediates a clear development of exaggerated perception of cold temperatures in mice. These symptoms are mediated by nociceptors expressing the thermoreceptor TRPM8. Mechanistically, we find that oxaliplatin promotes excitability in nociceptors drastically lowering the expression of distinct potassium channels (TREK1, TRAAK) that act as excitability brakes for cold perception, and by increasing the expression of pro-excitatory channels such as the hyperpolarisation-activated channels (HCNs). These findings are corroborated by the analysis of the TREK1-TRAAK null mice, and by the use a specific HCN channel inhibitor abolishing the oxaliplatin-induced cold hypersensibility. Collectively, these results suggest that oxaliplatin exacerbates cold perception in cold sensing neurons by transcriptionally remodeling a combination of ionic conductances that together shape the final response to cold. A direct promising clinical consequence of these findings for patients would be that the HCN inhibitor ivabradine could represent a tailored treatment for oxaliplatin-induced neuropathy.