La découverte de l'hormono-dépendance de plusieurs types de cancer du sein a permis des progrès rapides dans le traitement de ces tumeurs. L'antiestrogène tamoxifène est de fait l'agent de choix utilisé dans le traitement de ces tumeurs. Afin d'augmenter son efficacité, plusieurs oncologues cliniciens préconisent son association avec les antinéoplasiques comme la doxorubicine. Le présent travail a été entrepris afin de contribuer à une meilleure rationalisation d'une telle approche sur la base d'une meilleure connaissance des sites et mécanismes d'action de ces deux formes de traitement en utilisant la doxorubicine et le tamoxifène comme prototype. / Montréal Trigonix inc. 2018

Le cancer est une maladie très hétérogène avec une multitude de facettes différentes. Cependant, même les différents types de cancer partagent un ensemble de caractéristiques qui peuvent être exploitées à des fins thérapeutiques. Dans notre groupe, nous nous intéressons aux dommages et à la réparation de l'ADN, en particulier dans le contexte du cancer, car l'instabilité génomique est considérée comme l'une des "caractéristiques du cancer". La recombinaison homologue (RH) est un mécanisme utilisé par les cellules pour réparer les cassures double brin, le type de dommage le plus dangereux de l'ADN. Des déficiences dans cette voie de réparation de l'ADN entraînent une instabilité génomique accrue et ont été observées dans une grande variété de tumeurs, notamment dans les cancers de l'ovaire et du sein. Les événements les plus fréquemment associés aux défauts de la voie de réparation de l'ADN sont des altérations génétiques dans les gènes liés à la voie de réparation de l'ADN, tels que BRCA1, BRCA2 et PALB2, identifié plus récemment. Le concept de létalité synthétique décrit l'incompatibilité ou la létalité de deux événements simultanés qui sont individuellement tolérables. La recherche sur le cancer tire parti de cette idée pour développer de nouveaux traitements ciblés. Le succès le plus important du développement de thérapies basées sur la létalité synthétique est le cas des inhibiteurs de PARP. Il a été observé que l'inhibition de PARP-1, une protéine abondante impliquée dans de nombreux processus cellulaires, y compris la réparation de l'ADN, entraîne une létalité synthétique avec des défauts de recombinaison homologue. Par conséquent, les inhibiteurs de PARP ont été développés pour cibler spécifiquement les tumeurs déficientes en RH tout en épargnant les tissus normaux déficients en RH. Néanmoins, comme pour la plupart des médicaments, de nombreux patients développent une résistance aux inhibiteurs de la PARP, ce qui peut entraîner une récidive de la maladie, soulignant ainsi la nécessité de trouver d'autres options thérapeutiques. Les recherches récentes se sont concentrées non seulement sur la découverte de nouvelles interactions létales synthétiques, mais aussi sur le développement de nouvelles combinaisons de molécules pour potentialiser leur effet et prévenir et contrecarrer les résistances aux médicaments. Suivant cette idée, l'objectif principal de mon travail de doctorat était de trouver de nouveaux traitements potentiels pour les tumeurs déficientes en RH, seuls ou en combinaison avec des inhibiteurs de PARP. Dans le cadre de ce projet, nous avons également développé un nouveau système de criblage in cellulo, basé sur l'analyse des effets des composés étudiés sur des populations cellulaires ayant des capacités RH différentes. Nous avons transfecté de manière stable des lignées cellulaires déficientes et déficientes en RH pour qu'elles expriment respectivement des protéines fluorescentes rouges ou vertes, et nous les avons mises en co-culture avec plus de 1000 médicaments d'une bibliothèque de composés. Nous avons identifié le CB1954, précédemment étudié en tant que promédicament, pour cibler spécifiquement les cellules déficientes en RH. Il est intéressant de noter que le CB1954 agit en synergie avec les inhibiteurs de PARP à la fois dans les cellules déficientes en RH et dans les cellules compétentes, constituant ainsi une combinaison prometteuse avec un potentiel intéressant. De plus, nous avons identifié une synergie entre l'inhibition de la PARP (Talazoparib) et l'inhibition de la PRMT de type I (MS023) dans des cellules de CBNPC et de cancer ovarien MTAP-négatif, à la fois sensibles et résistantes aux PARPi. Les deux combinaisons doivent faire l'objet d'un examen plus approfondi afin de mieux caractériser leurs mécanismes d'action et d'identifier les biomarqueurs de sensibilité et de résistance aux traitements. Nous étudions actuellement les effets de CB1954+PARPi sur le destin cellulaire et, puisque nous avons confirmé les effets des médicaments et la synergie dans des cellules cultivées en 3D, nous testons la combinaison dans des modèles de souris xénogreffes pour le cancer de l'ovaire. En résumé, nous avons développé une nouvelle méthode basée sur la fluorescence pour cribler les composés ayant un effet létal synthétique, qui pourrait être adaptée à l'étude d'autres pathologies. Nous avons également identifié et testé deux nouvelles combinaisons de composés qui pourraient potentiellement être appliquées au traitement des tumeurs résistantes aux inhibiteurs de PARP. / Cancer is a very heterogeneous disease with a multitude of different facets. However, even different types of cancer share a set of characteristics that can be exploited for therapeutic purposes. In our group we are interested in DNA damage and repair, particularly in the context of cancer, since genomic instability is considered one of the "Hallmarks of Cancer". Homologous Recombination (HR) is a mechanism used by cells to repair Double-Strand Breaks, the most harmful type of DNA damage. Deficiencies in this pathway of DNA repair results in increased genomic instability and has been observed in a wide variety of tumours, notably in ovarian and breast cancer. The events most commonly associated with HR defects are genetic alterations in HR related genes such as BRCA1, BRCA2 and the more recently identified PALB2. The concept of synthetic lethality describes the incompatibility or lethality of two simultaneous events that are individually tolerable. Cancer research is taking advantage of this idea to develop new targeted treatments. The most important success of synthetic lethality-based therapy development is the case of PARP inhibitors. It was observed that inhibition of PARP-1, an abundant protein involved in many cellular processes, including DNA repair, is synthetically lethal with defects in Homologous Recombination. Therefore, PARP inhibitors were developed to specifically target HR-deficient tumours while sparing normal HR-proficient tissues. Nevertheless, as with most drugs, many patients develop resistance to PARP inhibitors, which can lead to disease recurrence, thus highlighting the need for alternative treatment options. Recent research has focused not only on finding new synthetic lethal interactions but also on developing new combinations of molecules to potentiate their effect and both prevent and counteract resistances to drugs. Following this idea, the main objective of my doctoral work was to find new potential treatments for HR-deficient tumours, alone or in combination with PARP inhibitors. Within this project, we also developed a new in cellulo screen system, based on analyzing the effects of the studied compounds on cell populations with different HR capacities. We stably transfected HR-proficient and deficient cell lines to express either red or green fluorescent proteins, respectively, and co-cultured them with more than 1000 drugs of a library of compounds. We identified CB1954, previously studied as a prodrug, to specifically target HR-deficient cells. Interestingly, CB1954 synergizes with PARP inhibitors in both HR-deficient and proficient cells, thus constituting a promising combination with interesting potential. Additionally, we identified synergy between PARP inhibition (Talazoparib) and type I PRMT inhibition (MS023) in MTAP-negative NSCLC and ovarian cancer cells, both PARPi sensitive and resistant. Both combinations need further examination to better characterize their mechanisms of action and identify the biomarkers for sensitivity and resistance to the treatments. We are currently studying the effects of CB1954+PARPi on cell fate and, since we have confirmed the effects of the drugs and the synergy in 3D cultured cells, we are testing the combination in ovarian cancer xenograft mouse models. In summary, we have developed a new fluorescence-based method to screen for compounds having a synthetic lethal effect, which could be adapted to the study of other pathologies. We have also identified and tested two new compound combinations that could potentially be applied to the treatment of tumours resistant to PARP inhibitors.

L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. / Intermittent androgen deprivation may offer several advantages over continuous androgen deprivation in the treatment of prostate cancer. However, it remains controversial. We thus conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the effectiveness and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation. A non-inferiority analysis was performed for overall survival with a pre specified margin of 1.15 for the upper boundary of the confidence interval (CI). Overall, 15 studies were eligible. Intermittent androgen deprivation was non-inferior to continuous androgen deprivation with a hazard ratio of 1.02 (95% CI: 0.93-1.11). There were minimal differences in global quality of life between the two interventions. However, more of the included studies observed an improvement in physical and sexual functioning with intermittent therapy. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with prostate cancer.

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Cette thèse vise à documenter le point de vue des intervenants en soins palliatifs et celui des apparentés de patients décédés de cancer en soins palliatifs sur le fait d’aborder les antécédents familiaux de cancer en fin de vie. Elle vise également à recenser et à proposer une analyse critique des outils de collecte des antécédents familiaux de cancer afin de déterminer dans quelle mesure ils pourraient être utiles aux cliniciens dans la prise en charge du caractère héréditaire des cancers. Trois études ont été réalisées à cet effet. Premièrement, une enquête menée auprès de 94 intervenants en soins palliatifs a permis de confirmer la tenue en fin de vie de discussions relatives aux antécédents familiaux de cancer entre les intervenants, les patients et leurs apparentés. Les intervenants ont majoritairement jugé de telles discussions pertinentes et faisables. Les facteurs susceptibles, de leur point de vue, de faciliter ces discussions en fin de vie ont été identifiés. Ces facteurs incluent des connaissances sur les cancers héréditaires et les enjeux éthiques et légaux associés, un cadre règlementaire (lignes directrices, protocole) ainsi que de l’information sur les ressources spécialisées en oncogénétique vers qui diriger les patients et les apparentés admissibles. Deuxièmement, dans le cadre d’une étude qualitative (groupes de discussion), 13 apparentés ont partagé leurs expériences et perceptions concernant les discussions portant sur les antécédents familiaux de cancer et la réalisation du test génétique en fin de vie. Ils ont rapporté n’avoir jamais discuté de ces sujets pendant le séjour de leur proche en soins palliatifs. Ils ont exprimé leur préférence pour que les antécédents familiaux de cancer soient abordés avant l'arrivée de leur proche en soins palliatifs ou après le décès de celui-ci. Certains sont quand même restés ouverts à une brève notification, en soins palliatifs, sur le caractère héréditaire éventuel du cancer de leur proche. La grande majorité des apparentés consultés ont jugé approprié de prélever des échantillons biologiques auprès du patient en fin de vie dans le but de réaliser un test génétique. Troisièmement, une revue critique de la littérature a été conduite afin de recenser les outils développés pour la collecte des antécédents familiaux de cancer. Une évaluation de ces outils a été faite en ce qui a trait au soutien qu’ils pourraient apporter aux professionnels de la santé iii dans l'évaluation du risque de cancer et l’orientation appropriée des patients et des familles. Soixante-deux outils ont été identifiés. Ce sont en majorité des questionnaires papier, destinés à être autoadministrés par les patients ou les apparentés. Un tiers de ces outils sont électroniques. Un quart peuvent produire des pedigrees et une évaluation du risque de cancer. Un quart peuvent aussi fournir des recommandations de suivi. Un tiers ont été validés en utilisant une référence standard comme comparateur. Six outils prometteurs se sont distingués par la pluralité de leurs fonctions et leur potentiel d’efficience dans l’identification des personnes susceptibles d’être porteuses de mutations prédisposant au cancer. La prise en compte des résultats de la présente thèse pourrait conduire à l’élaboration et la mise en place de mesures destinées à répondre aux besoins et préoccupations des patients, des apparentés et des intervenants en soins palliatifs concernant le caractère héréditaire des cancers. De telles mesures pourraient ultimement favoriser une considération adéquate du caractère héréditaire des cancers au moment jugé le plus opportun dans la trajectoire de soins par les patients, les apparentés et les intervenants. / This thesis aimed to explore the perception of palliative care providers and cancer patients’ relatives regarding addressing cancer family history at the end of life. The objective was also to identify the cancer family history collection tools that have been developed thus far and propose an appraisal of the extent to which they might help health care providers in cancer risk management. Three studies were conducted for this purpose. Firstly, a survey conducted among 94 palliative care providers revealed that cancer family history discussions do occur at the end of life between patients, relatives, and providers. Most palliative care providers considered such discussions relevant and feasible. Facilitating factors for these discussions were identified including knowledge of hereditary cancers, familiarity with ethical and legal related issues, availability of a regulatory framework (guidelines, protocol) as well as information about specialized genetic resources for referring patients and their families. Secondly, in a qualitative study (focus groups), 13 family members shared their experiences and perceptions regarding cancer family history discussions and genetic testing at the end of life. They reported having never discussed cancer heritability during their relative’s stay in palliative care, and related that such discussions would be more appropriate during the curative phase of the disease, or following the death of their affected relative. Some family members were open to brief talks about the hereditary aspect of their relative’s cancer in palliative care. Most surveyed family members considered appropriate to perform genetic testing in palliative care patients. Thirdly, a literature review was conducted to identify tools developed for collecting cancer family history. These tools were appraised in terms of the support that they could bring to health care providers in cancer risk assessment and the appropriate referral of patients and their families to genetics clinics. Sixty-two tools were identified. Generally, most of the tools identified are paper-based questionnaires and designed to be self-completed by patients or relatives. One-third of these tools are electronic. One-quarter can produce pedigrees, provide cancer risk assessment, and issue follow-up recommendations. One-third were validated v against a standard reference. Six multifaceted and potentially efficient tools were deemed promising to identify at-risk individuals eligible for referral to genetic testing. Taking into account the findings of this thesis may ultimately lead to appropriately addressing the needs and concerns of patients, their relatives, and palliative care providers. The strategies developed for such a purpose may foster adequate and timely consideration and management of the hereditary component of cancers during the care pathway.

Le cancer de la prostate (PCa) est le cancer le plus diagnostiqué chez l'homme et reste une des principales causes de décès par cancer chez l'homme. Même si des rémissions sont souvent observées pendant 18 à 36 mois à la suite des traitements les plus courants, la plupart des patients développeront une résistance et évolueront vers un PCa résistant à la castration (CRPC) qui présente un véritable défi thérapeutique. Dans ce contexte, le développement de nouvelles approches moléculaires sélectives contre les stades résistants de la maladie sont grandement requises. Face à ce besoin urgent, le laboratoire du Pr Biron a récemment découvert des composés prometteurs à la suite du criblage d'une chimiothèque de dérivés 1,4-benzodiazépin-3-ones polysubstitués contre des lignées de cellules cancéreuses. Le composé le plus prometteur nommé SIVB3 a démontré une activité antiproliférative in vitro et in vivo sur la lignée cellulaire CRPC PC-3. De plus, le SIVB3 a démontré une bonne stabilité métabolique ainsi qu'une bonne biodisponibilité et aucune toxicité dans le modèle de la membrane chorioallantoïque (CAM) d'embryons de poulet. Dans le but d'améliorer les propriétés pharmacologiques du SIVB3, l'objectif du projet de recherche était de synthétiser et de cribler une chimiothèque d'analogues du SIVB3 pour réaliser une étude structure-activité (RSA) et identifier les groupements essentiels à son activité. Les méthodes de synthèse Ugi-deFmoc-SNAr ainsi que celle Pictet-Spengler-Buchwald-Hartwig ont été utilisées pour produire une série d'analogues du SIVB3. Grâce àces méthodes, une chimiothèque de 48 analogues du SIVB3 a été produite. L'activité antiproliférative des dérivés a été évaluée sur les cellules PC3 par la méthode de microtitration en plaque 96 puits à la résazurine. Plusieurs de ces composés ont démontré une activité antiproliférative améliorée sur les cellules PC3 par rapport au SIVB3. / Prostate cancer (PCa) is the most diagnosed cancer in men and remains a leading cause of cancer death in men. Although remissions are often observed for 18 to 36 months following the most common treatments, most patients will develop resistance and progress to castration resistant PCa (CRPC), which is associated with a poor prognosis and presents a true therapeutic challenge. Despite recent advances in care, CRPC remains a major medical problem and the development of new selective molecular approaches against resistant stages of the disease is greatly needed. Faced with urgent needs for new molecular approaches, Dr. Biron's laboratory recently discovered promising compounds following the screening of a chemical library of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one derivatives against cancer cell lines. The most promising compound, named SIVB3, demonstrated antiproliferative activity in vitro and in vivo on the CRPC PC-3 cell line. Furthermore, SIVB3 demonstrated good metabolic stability as well as good bioavailability and no toxicity in the chorioallantoic membrane (CAM) model of chicken embryos. With the aim of improving the pharmacological properties of SIVB3, the objective of the research project was to synthesize and screen a chemical library of SIVB3 analogues to carry out a structure-activity study (RSA) and identify the groups essential for the activity. The Ugi-deFmoc-SNAr synthesis method developed was used to produce a first series of polysubstituted 1,4-benzodiazepin-3-one analogs of SIVB3. Then, a new synthesis approach by Pictet-Spengler reaction coupled with a Buchwald-Hartwig reaction was also used to generate new analogues. All analogs were purified by HPLC and characterized by mass spectrometry (MS). Using these methods, a chemical library of 48 SIVB3 analogues was produced. The antiproliferative activity of the derivatives was evaluated on PC3 cells by the resazurin 96-well plate microtitration method. Several of these compounds demonstrated enhanced antiproliferative activity on PC3 cells compared to SIVB3.

L'avènement de thérapies innovantes notamment l'immunothérapie et les thérapies ciblées, a changé de façon significative le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en améliorant la survie des patients. L'estimation de la survie s'avère plus complexe par le fait même. Le score pronostic de Montréal (MPS) est un outil de prédiction qui a été développé spécifiquement chez ce type de patients traités par chimiothérapie, mais il n'a pas été testé chez les patients recevant d'autres modalités de traitement. Nous avons proposé cette étude pour évaluer la valeur pronostique du MPS chez les patients atteints de NSCLC recevant l'immunothérapie et/ou une thérapie ciblée. Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale rétrospective portant 396 patients ayant reçu un diagnostic et un traitement pour un NSCLC avancé. Au cours de cette étude, il a été observé que les patients âgés de 65 ans et plus avaient un temps de survie significativement plus court par rapport aux patients plus jeunes (HR : 1,5 ; IC à 95% : 1,2 - 2,0 ; p : 0,001). De plus, les patients classés MPS1 avaient une survie significativement plus longue que ceux classés MPS2 (HR : 1,9 ; IC à 95% : 1,4 - 2,6; p : < 0,0001) et MPS3 (HR : 10,4 ; IC à 95% : 6,0 - 17,9; p : < 0,0001). Nos résultats indiquent que le score pronostic de Montréal est un outil précieux pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, même chez ceux traités avec immunothérapie ou thérapie ciblée. / The advent of innovative therapies, particularly immunotherapy and targeted therapies, has significantly transformed the treatment approch for non-small cell lung cancer (NSCLC), improving patient survival. Estimating survival has become more complex as a result. The Montreal Prognostic Score (MPS) is a predictive tool specifically developed for patients treated with chemotherapy, but it has not been tested in patients undergoing other treatment modalities. We conducted this study to assess the prognostic value of MPS in NSCLC patients receiving immunotherapy and/or targeted therapy. In a retrospective longitudinal cohort study involving 396 patients diagnosed and treated for advanced NSCLC, we observed that patients aged 65 and older had a significantly shorter survival time compared to younger patients (HR: 1.5; 95% CI: 1.2 - 2.0; p: 0.001). Furthermore, MPS1-classified patients had significantly longer survival than those classified as MPS2 (HR: 1.9; 95% CI: 1.4 - 2.6; p: < 0.0001) and MPS3 (HR: 10.4; 95% CI: 6.0 - 17.9; p: < 0.0001). Our findings suggest that the Montreal Prognostic Score is a valuable tool for predicting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer, even in those treated with immunotherapy or targeted therapy.

Titre de l'écran-titre (visionné le 7 septembre 2023) / Introduction : Les traitements oncologiques occasionnent des troubles cognitifs (TC) persistants. Aucun traitement pharmacologique ne s'est avéré efficace pour les améliorer. Objectifs : Évaluer la faisabilité de l'utilisation du méthylphénidate (MP) pour traiter les TC chez des femmes ayant terminé leurs traitements pour un cancer du sein de stade I-III depuis au moins six mois en vue de réaliser une étude de phase III. Estimer les effets du MP sur les TC et la fatigue ainsi que son profil d'effets secondaires. Méthodologie : Essai randomisé à double insu de phase II MP (10 mg/jour pour 14 jours puis 20mg/jour pour 14 jours) versus placebo. Le Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) a été administré aux Jours 0, 15 et 29. Résultats : Vingt femmes (âge moyen=50,2 ans) ont été randomisées. Neuf ont reçu le MP et 11, le placebo. Huit (40%) avaient un cancer de stade III. Toutes (100%) ont subi une chirurgie et de la radiothérapie et 16 (80%), de la chimiothérapie. Les symptômes autodéclarés étaient d'une gravité légère à modérée et transitoires. Trois toxicités d'hypertension grade 1 ont été identifiées, dont une dans le groupe MP. Une ANCOVA mixte a révélé un effet d'interaction significatif entre le MP et le temps au niveau du Jour 29 (p=0,02) pour la sous-échelle Perceived Cognitive Impairments du FACT-Cog. Seul le groupe MP a montré des améliorations significatives ou des tendances vers des améliorations significatives dans certaines sous-échelles du FACT-Cog entre les jours 15 et 29. Le MP n'a pas aggravé ni causé de symptômes physiques, psychologiques, d'insomnie, d'anxiété, de dépression, de détresse ou de fatigue. Conclusion : Une étude de phase III utilisant cette approche est faisable. Le MP pourrait être efficace pour améliorer les TC dans cette population, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats. / Introduction: Oncology treatments cause persistent cognitive impairment (CRCI). No pharmacological intervention has been shown to improve them. Objectives: To assess the feasibility of using methylphenidate (MPH) to treat CRCI in women who completed treatment for breast cancer stage I-III at least six months prior, with a goal of conducting a phase III study. To estimate the effects of MPH on CRCI and fatigue as well as its side-effect profile. Methodology: Randomized double-blinded phase II trial of MPH (10 mg/day for 14 days then 20mg/day for 14 days) versus placebo. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function (FACT-Cog) was administered on Days 0, 15, and 29. Results: Twenty women (mean age=50.2 years) were randomized. Nine received MPH, and 11 received placebo. Eight (40%) had stage III cancer. All (100%) underwent surgery and radiotherapy, and 16 (80%) chemotherapy. Self-reported symptoms were mild to moderate in severity and transient. Three grade 1 hypertension toxicities were identified, including one in the MPH group. A mixed ANCOVA revealed a significant interaction effect between MPH and time at Day 29 (p=0.02) for the Perceived Cognitive Impairments subscale of the FACT-Cog. Only the MPH group showed significant or trends towards significant improvements in certain FACT-Cog subscales between Days 15 and 29. MPH did not aggravate or cause physical, psychological, insomnia, anxiety, depression, distress, or fatigue symptoms. Conclusion: A phase III study using this approach is feasible. MPH could be effective in improving CRCI in this population, but further studies are needed to confirm these results.

Le mélanome uvéal est la tumeur primaire intraoculaire la plus fréquente chez l'adulte. L'un des traitements le plus souvent utilisé afin d'obtenir un contrôle local de la tumeur s'appelle la curiethérapie par plaque. Malgré un faible taux de récidive locale avec cette technique, la grande majorité des patients développeront des complications oculaires secondaires à la radiation cinq ans après le diagnostic initial. Le manque de modèles ex vivo ou in vitro de mélanome uvéal rend difficile la validation de plaques de curiethérapie personnalisées et le calcul des différents profils de dose par les algorithmes Monte-Carlo. Un fantôme dosimétrique bio-imprimé représentant l'œil humain contenant une tumeur uvéale de forme définie serait un modèle in vitro optimal pour l'évaluation de différents profils de dose dans le développement de plaques de curiethérapie personnalisées. Dans cette étude, la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses du mélanome uvéal ainsi que des fibroblastes et mélanocytes choroïdiens en culture dans un environnement tridimensionnel, soit une matrice extracellulaire commerciale (Matrigel®) ou un hydrogel imprimable, ont d'abord été mesurées par microscopie en contraste de phase ou en fluorescence. Ensuite, l'expression de marqueurs de prolifération, d'hypoxie et de dommages à l'ADN a été déterminée dans les cellules cancéreuses du mélanome uvéal cultivées en monocouche ou enrobées dans le Matrigel®, dans l'optique future d'étudier ces marqueurs lors de l'irradiation du modèle bio-imprimé de tumeur uvéale avec une plaque personnalisée. L'évaluation chirurgicale de prototypes de plaques de curiethérapie non radioactives a été faite afin de comparer les différentes itérations entre elles et aux plaques conventionnelles. Enfin, les caractéristiques à améliorer pour le développement d'un modèle biologique contenant une tumeur uvéale ont été discutées et les aspects techniques problématiques des premières plaques imprimées ont été identifiés afin d'optimiser les prochains prototypes de plaques personnalisées. Mes travaux représentent un avancement des connaissances sur les modèles in vitro 3D du mélanome uvéal et le traitement de cette tumeur oculaire par curiethérapie par plaque. Mon mémoire pourra servir de base aux projets subséquents visant soit i) à élucider l'impact des interactions des cellules cancéreuses avec leur microenvironnement sur la résistance thérapeutique de ce cancer ou ii) à tester de nouvelles stratégies thérapeutiques sur un modèle bio-imprimé de mélanome uvéal primaire. / Uveal melanoma is the most common primary intraocular tumor in adults. One of the treatments most often used to achieve local tumor control is called plaque brachytherapy. Despite a low local recurrence rate with this technique, most patients will develop ocular complications secondary to radiation five years after the initial diagnosis. The lack of ex vivo or in vitro models of uveal melanoma makes it difficult to validate personalized brachytherapy plates and to calculate the different dose profiles by Monte-Carlo algorithms. A bioprinted dosimetry phantom representing the human eye containing a defined uveal tumor would be an optimal in vitro model for the evaluation of different dose profiles in the development of personalized brachytherapy plates. In this study, the viability and proliferation of uveal melanoma cells, as well as choroidal fibroblasts and melanocytes in culture in a three-dimensional environment, either a commercial extracellular matrix (Matrigel®) or a printable hydrogel, were first measured by phase contrast or fluorescence microscopy. Then, the expression of markers of proliferation, hypoxia and DNA damage was determined in uveal melanoma cells cultured as monolayer or embedded in Matrigel®, in the future perspective of studying these markers after the irradiation of the bioprinted uveal tumor model using a personalized plate. The surgical evaluation of prototypes of non-radioactive brachytherapy plates was done in order to compare the different iterations with each other and with conventional plates. Finally, the characteristics to be improved for the development of a biological model containing an uveal tumor were discussed, and the problematic technical aspects of the printed plates were identified in order to optimize the next prototypes of personalized plates. My work represents an advancement of knowledge on in vitro 3D models of uveal melanoma and the treatment of this ocular tumor by plaque brachytherapy. My master's thesis could serve as a basis for subsequent projects aiming either i) to elucidate the impact of interactions of cancer cells with their microenvironment on the therapeutic resistance of this cancer or ii) to test new therapeutic strategies on a bioprinted model of primary uveal melanoma.

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.