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L’administration du blocage androgénique de façon intermittente pourrait offrir plusieurs avantages dans le traitement du cancer de la prostate. Toutefois, ce mode d’administration demeure controversé. Nous avons donc effectué une revue systématique et méta-analyse d’essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité et la tolérabilité du blocage androgénique intermittent versus continu. Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie avec un seuil préétabli de 1,15 pour la borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC). Au total, 15 études étaient éligibles. Le blocage androgénique intermittent était non inférieur au blocage androgénique continu avec un hazard ratio de 1,02 (IC à 95%: 0,93-1,11). Il y avait peu de différence entre les deux groupes pour la qualité de vie globale. Toutefois, plusieurs études ont rapporté une meilleure fonction physique et sexuelle avec le traitement intermittent. Le blocage androgénique intermittent est une alternative thérapeutique acceptable dans le cancer de la prostate. / Intermittent androgen deprivation may offer several advantages over continuous androgen deprivation in the treatment of prostate cancer. However, it remains controversial. We thus conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials to compare the effectiveness and tolerability of intermittent versus continuous androgen deprivation. A non-inferiority analysis was performed for overall survival with a pre specified margin of 1.15 for the upper boundary of the confidence interval (CI). Overall, 15 studies were eligible. Intermittent androgen deprivation was non-inferior to continuous androgen deprivation with a hazard ratio of 1.02 (95% CI: 0.93-1.11). There were minimal differences in global quality of life between the two interventions. However, more of the included studies observed an improvement in physical and sexual functioning with intermittent therapy. Intermittent androgen deprivation can be considered as an alternative option in patients with prostate cancer.

FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR est un récepteur nucléaire qui s’est démontré avoir des effets ambivalents dans le contexte de différents cancers. Son effet dans le cancer de la prostate (PCa) est peu documenté. Nous avons observé une répression des enzymes UGT2B15 et 2B17, les enzymes d’élimination des hormones androgènes; ces dernières ont un rôle prépondérant dans la croissance du PCa, suggérant que l’activation de FXR pourrait avoir un effet pro-prolifératif dans le PCa. Ce projet vise à évaluer le potentiel de trois agonistes (6-ECDCA, CDCA, GW4064) dans des lignées de PCa androgéno-dépendantes (LNCaP, LAPC-4) et androgéno-indépendantes (DU-145, VCaP et LN95). À l’opposé des résultats attendus, un effet antiprolifératif fut observé caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire et une induction de l’apoptose. Une inhibition transcriptionelle du récepteur aux androgènes fut obtenue, exposant un avantage de FXR sur les traitements actuels du PCa. Les résultats recueillis ici proposent FXR comme nouvelle cible thérapeutique pour le PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa. / FXR is a nuclear receptor that exerts ambivalent effects in multiple cancers. FXR signaling in prostate cancer (PCa) is not yet defined, but recent observations indicate that its activation represses two major androgen-metabolizing enzymes, namely UGT2B15 and 2B17. Based on this observation, we proposed that FXR acts as a pro-carcinogenic agent that may promote the development of androgen-dependent PCa tumors. The aim of this project is to evaluate the potential of three FXR agonist’s (6-ECDCA, CDCA, GW4064) in androgen-dependent (LNCaP, LAPC-4) and androgen-independent (DU-145, VCaP, LN95) PCa cell lines. Unexpectedly, anti-proliferative effects were observed, characterized by a cell cycle blockade and an induction of apotosis. Furthermore, a negative transcriptional regulation of the androgen receptor was observed, exposing an advantage of FXR over the actual PCa treatment. Results collected here propose FXR as a new target to medicate PCa.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada. La curiethérapie HDR combinée à la radiothérapie externe (EBRT) et l'hormonothérapie (ADT) constitue une excellente approche thérapeutique pour traiter le CaP à risque intermédiaire et élevé. Le traitement par irradiation ciblée (HDR-BT ou EBRT) livre une dose suffisamment élevée de radiations vers les cellules cancéreuses pour les éradiquer en entraînant des cassures dans l'ADN. Ces dommages mènent les cellules à activer les voies de réparation d'ADN. Cependant, lorsque les dommages sont excessifs et irréparables, les cellules arrêtent le processus de réparation. Elles se dirigent vers la mort cellulaire en activant les voies apoptotiques. D'autre part, la suppression androgénique (ADT) peut activer l'apoptose ou la sénescence cellulaire dépendamment de durée de traitement. Il y a donc plusieurs voies de signalisation qui peuvent être possiblement activées à la suite du traitement HDR-BT/ EBRT avec ou sans hormonothérapie (ADT) Le but de ce projet est de comprendre la réponse cellulaire au traitement par HDR/ EBRT, ainsi qu'illustrer l'impact de l'ajout l'ADT sur cette réponse. Notre approche expérimentale consiste à évaluer l'expression et l'activation des marqueurs liés aux dommages et de réparation d'ADN γ-H2AX, DNA-PKcs et la recombinase Rad51, et mesurer aussi l'expression de Ki67 et p53, ainsi que les marqueurs apoptotiques Bax et PUMA, et le marqueur de senescence p16[exposant INK4] dans les biopsies de 22 patients avant, et après traitement avec HDR/ EBRT (avec ou sans ADT) en utilisant les techniques d'immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF). Nos résultats montrent que le traitement par radiations (HDR-BT/ EBRT) a permis d'activer la voie de réparation c-NHEJ. Cependant, cette voie est bloquée probablement à cause de l'activation de l'apoptose. En outre, il a été constaté que l'hormonothérapie additionnelle a induit la sénescence cellulaire après avoir inhibé la voie de réparation c-NHEJ.

Le cancer de la prostate est un enjeu de santé publique majeur au Canada où il constitue la troisième cause de décès liée au cancer. Bien que les premiers stades de la maladie puissent être traités efficacement, les stades plus avancés restent difficiles à soigner. Face à ce problème majeur, le présent projet de recherche s'est intéressé au potentiel thérapeutique des activateurs de FXR (CDCA et GW4064). Dans les cellules cancéreuses LAPC-4, nous avons mis en évidence leur capacité à 1) bloquer le cycle cellulaire en phase Gl grâce à la répression de gènes du cycle cellulaire; 2) provoquer l'apoptose caspase-dépendante et 3) réprimer la transcription du récepteur aux androgènes. Bien qu'ils augmentaient la prolifération dans une autre lignée cancéreuse (LNCaP), ils diminuaient l'effet pro-prolifératif des androgènes. Ces résultats méritent donc d'être approfondis afin de mieux cerner l'utilité des activateurs de FXR dans le traitement du cancer de la prostate.

Le cancer de la prostate est une maladie très hétérogène dont le développement est principalement médié par l'action du récepteur aux androgènes. Ceci a donc résulté en une émergence de thérapies ciblant spécifiquement la voie du récepteur aux androgènes afin de traiter la maladie. Toutefois, tous les patients traités avec ces stratégies thérapeutiques développeront une résistance à celle-ci par des mécanismes dépendants et indépendants du récepteur aux androgènes. Comme la réponse clinique peut seulement être évaluée trois mois après le début de la thérapie, il est primordial de développer un test permettant de prédire précocement la réponse aux traitements. Ceci permettrait d'orienter, le plus rapidement possible, les patients réfractaires vers des thérapies alternatives. L'objectif principal de cette thèse était donc de développer des outils moléculaires afin d'étudier la réponse thérapeutique et l'impact des différents mécanismes de résistance sur celle-ci. Mes travaux présentés dans le chapitre 1 ont démontré qu'il était possible de suivre dynamiquement par imagerie à bioluminescence la réponse aux traitements de cellules cancéreuses prostatiques en immobilisant les cellules isolées grâce à un biofilm de matrice extracellulaire. Afin de suivre la réponse aux anti-androgènes spécifiquement dans les cellules cancéreuses prostatiques, un premier biosenseur basé sur l'activité de deux promoteurs spécifiques a été développé dans le chapitre 2. Celui-ci intègre l'activité du promoteur PCA3, qui est spécifique au cancer de la prostate, et du promoteur PSEBC, qui est sensible aux androgènes, afin de générer un signal luminescent quantitatif et représentatif de la réponse androgénique. Grâce à ce système, la sensibilité de cellules cancéreuses prostatiques isolée de patients naïfs et résistants aux anti-androgènes a pu être corrélée avec la réponse clinique des patients. L'applicabilité de ce biosenseur est toutefois limitée aux cellules exprimant un récepteur aux androgènes transcriptionnellement actif. Un deuxième système exploitant les capacités de la Cre recombinase à décoder l'activité des promoteurs PCA3 et PSEBC en deux signaux bioluminescents spectralement distincts a donc été développé dans le chapitre 3. Ce deuxième système combine tous les avantages et capacités du premier, tout en permettant la détection de cellule n'ayant pas d'activité androgénique. Celui-ci permet donc de visualiser des mécanismes de résistance complexes qui peuvent être indépendants ou dépendants du récepteur aux androgènes et qui collaborent pour échapper aux effets inhibiteurs des anti-androgènes. Les outils développés peuvent cibler et détecter avec précision les cellules épithéliales de cancer de la prostate ainsi que leur réponse aux thérapies. Les travaux de cette thèse ont ainsi ouvert la voie à de nouvelles techniques et connaissances sur des méthodes de diagnostic et de pronostic pour le cancer de la prostate. Ultimement, cela permettra d'améliorer le choix des traitements disponibles afin d'augmenter la qualité de vie des patients. / Prostate cancer is a very heterogeneous disease and its growth is driven mainly by the androgen receptor transcriptional activity. This has led to the development of androgen deprivation therapy as the main treatment of this disease to prevent its progression. However, almost all patients receiving these therapies will develop resistance through the acquisition of androgen receptor dependent and independent mechanisms. The challenge of prostate cancer management is largely due to drug-refractory sub-populations with in heterogeneous tumors. Only few biomarkers have been validated for clinical use and none of them address complex anti-androgens response heterogeneity. The main objective of this thesis was to develop bioluminescence imaging systems to detect and monitor prostate cancer cells therapeutic response. In chapter 1, we have developed an extracellular matrix biofilm coating method to dynamically follow by bioluminescence imaging heterogenous treatment response of prostate cancer cells. In chapter 2, a first biosensor based on the activity of two specific promoters was developed to monitor antiandrogens response specifically in prostate cancer cells. This system integrates a transcriptional amplification system and the activities of the PCA3 and PSEBC gene promoters as a single output driving the firefly luciferase gene reporter. The PCA3 promoter provides the specificity to PCa cells, while the PSEBC promoter measures AR transcriptional activity. When tested on different cohorts of patients from primary PCa to mCRPC, our method could discriminate the overall response of a patient to antiandrogens. However, the applicability of this biosensor is limited to cells expressing a transcriptionally active androgen receptor. A second system exploiting the capacities of Cre recombinase and decoding PCA3 and PSEBC promoter activity in two spectrally distinct bioluminescent signals was therefore developed in chapter 3. This second system combines all the advantages and capacities of the first system, but also allows the detection of prostate cancer cells with no androgenic activity. This method visualizes complex androgen receptor independent and dependent resistance mechanisms and their interactions together to escape from antiandrogen inhibitory effects. The tools developed in this thesis can specifically target and detect prostate cancer cells and their response to therapies. Thus, they have the potential to play an important role in patients therapeutic management and therefore improve their overall survival.

Le cancer de la prostate est une maladie très hétérogène dont le développement est principalement médié par l'action du récepteur aux androgènes. Ceci a donc résulté en une émergence de thérapies ciblant spécifiquement la voie du récepteur aux androgènes afin de traiter la maladie. Toutefois, tous les patients traités avec ces stratégies thérapeutiques développeront une résistance à celle-ci par des mécanismes dépendants et indépendants du récepteur aux androgènes. Comme la réponse clinique peut seulement être évaluée trois mois après le début de la thérapie, il est primordial de développer un test permettant de prédire précocement la réponse aux traitements. Ceci permettrait d'orienter, le plus rapidement possible, les patients réfractaires vers des thérapies alternatives. L'objectif principal de cette thèse était donc de développer des outils moléculaires afin d'étudier la réponse thérapeutique et l'impact des différents mécanismes de résistance sur celle-ci. Mes travaux présentés dans le chapitre 1 ont démontré qu'il était possible de suivre dynamiquement par imagerie à bioluminescence la réponse aux traitements de cellules cancéreuses prostatiques en immobilisant les cellules isolées grâce à un biofilm de matrice extracellulaire. Afin de suivre la réponse aux anti-androgènes spécifiquement dans les cellules cancéreuses prostatiques, un premier biosenseur basé sur l'activité de deux promoteurs spécifiques a été développé dans le chapitre 2. Celui-ci intègre l'activité du promoteur PCA3, qui est spécifique au cancer de la prostate, et du promoteur PSEBC, qui est sensible aux androgènes, afin de générer un signal luminescent quantitatif et représentatif de la réponse androgénique. Grâce à ce système, la sensibilité de cellules cancéreuses prostatiques isolée de patients naïfs et résistants aux anti-androgènes a pu être corrélée avec la réponse clinique des patients. L'applicabilité de ce biosenseur est toutefois limitée aux cellules exprimant un récepteur aux androgènes transcriptionnellement actif. Un deuxième système exploitant les capacités de la Cre recombinase à décoder l'activité des promoteurs PCA3 et PSEBC en deux signaux bioluminescents spectralement distincts a donc été développé dans le chapitre 3. Ce deuxième système combine tous les avantages et capacités du premier, tout en permettant la détection de cellule n'ayant pas d'activité androgénique. Celui-ci permet donc de visualiser des mécanismes de résistance complexes qui peuvent être indépendants ou dépendants du récepteur aux androgènes et qui collaborent pour échapper aux effets inhibiteurs des anti-androgènes. Les outils développés peuvent cibler et détecter avec précision les cellules épithéliales de cancer de la prostate ainsi que leur réponse aux thérapies. Les travaux de cette thèse ont ainsi ouvert la voie à de nouvelles techniques et connaissances sur des méthodes de diagnostic et de pronostic pour le cancer de la prostate. Ultimement, cela permettra d'améliorer le choix des traitements disponibles afin d'augmenter la qualité de vie des patients. / Prostate cancer is a very heterogeneous disease and its growth is driven mainly by the androgen receptor transcriptional activity. This has led to the development of androgen deprivation therapy as the main treatment of this disease to prevent its progression. However, almost all patients receiving these therapies will develop resistance through the acquisition of androgen receptor dependent and independent mechanisms. The challenge of prostate cancer management is largely due to drug-refractory sub-populations with in heterogeneous tumors. Only few biomarkers have been validated for clinical use and none of them address complex anti-androgens response heterogeneity. The main objective of this thesis was to develop bioluminescence imaging systems to detect and monitor prostate cancer cells therapeutic response. In chapter 1, we have developed an extracellular matrix biofilm coating method to dynamically follow by bioluminescence imaging heterogenous treatment response of prostate cancer cells. In chapter 2, a first biosensor based on the activity of two specific promoters was developed to monitor antiandrogens response specifically in prostate cancer cells. This system integrates a transcriptional amplification system and the activities of the PCA3 and PSEBC gene promoters as a single output driving the firefly luciferase gene reporter. The PCA3 promoter provides the specificity to PCa cells, while the PSEBC promoter measures AR transcriptional activity. When tested on different cohorts of patients from primary PCa to mCRPC, our method could discriminate the overall response of a patient to antiandrogens. However, the applicability of this biosensor is limited to cells expressing a transcriptionally active androgen receptor. A second system exploiting the capacities of Cre recombinase and decoding PCA3 and PSEBC promoter activity in two spectrally distinct bioluminescent signals was therefore developed in chapter 3. This second system combines all the advantages and capacities of the first system, but also allows the detection of prostate cancer cells with no androgenic activity. This method visualizes complex androgen receptor independent and dependent resistance mechanisms and their interactions together to escape from antiandrogen inhibitory effects. The tools developed in this thesis can specifically target and detect prostate cancer cells and their response to therapies. Thus, they have the potential to play an important role in patients therapeutic management and therefore improve their overall survival.

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Ce mémoire porte sur l’étude d’un algorithme Monte Carlo en curiethérapie à bas débit de dose sur processeur graphique. Avec le développement de cette plate-forme de calcul, l’application de la méthode Monte Carlo fait un pas en avant quant à son utilisation clinique dans un département de radio-oncologie. Le travail se déroule en deux parties. Premièrement, le développement d’un algorithme Monte Carlo sur processeur graphique, bGPUMCD, est poursuivi dans le but d’en améliorer les performances. Deuxièmement, une source de curiethérapie à bas débit de dose, la SelectSeed de Nucletron, est simulée et étalonnée pour être en accord avec les données du rapport du Task Group 43 de l’American Association of Physicists in Medicine. Avec cette source, quatre cas cliniques sont ensuite simulés pour montrer la concordance des résultats avec un autre algorithme Monte Carlo bien établi et évaluer les temps de calcul pour une éventuelle utilisation clinique de l’algorithme.