Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

À ce jour, peu d’études ont été conduites pour mieux comprendre le phénomène de la demande d’aide auprès d’hommes dans le contexte du cancer. Les études consultées suscitaient de nombreuses questions et hypothèses sur la signification que pouvaient accorder ces hommes à la demande d’aide. C’est pourquoi l’étudiante chercheuse a réalisé cette étude phénoménologique auprès d’hommes atteints d’un cancer de la sphère otorhinolaryngologique, afin de mieux comprendre ce phénomène. Huit hommes ont accepté de participer à l’étude. Suite aux entrevues semi-structurées, l’analyse des données, assistée par la méthode proposée par Giorgi (1997), a fait ressortir les thèmes centraux suivants : 1) Se sentir capables de faire face seuls aux diverses adversités; 2) Bénéficier du soutien des proches et de l’équipe de soins; et 3) Utiliser des stratégies cognitives. Les résultats ont révélé que la signification accordée à la demande d’aide est intimement liée à la construction sociale du genre, c’est-à-dire aux normes d’identité masculine acquises culturellement. Les valeurs accordées à l’autonomie, à l’estime de soi et à « l’égo masculin » expliqueraient en partie pourquoi les hommes interviewés demandent peu d’aide. Par ailleurs, la présence constante de la conjointe et le soutien de l’équipe professionnelle de santé semblent avoir grandement modulé les comportements de demande d’aide des participants en anticipant leurs besoins avant même qu’ils puissent les exprimer; ce qui invite à une réflexion sur l’empowerment, stratégie d’intervention fondée sur la responsabilisation individuelle. Des recommandations pour la pratique et la recherche infirmières sont formulées afin d’optimiser le soin et le développement du savoir infirmier dans ce domaine d’intérêt. / To date, few studies have been conducted to better understand the phenomenon of help seeking of men in the context of cancer. The reviewed studies elicited many questions and hypotheses about men’s understanding of help seeking in the context of cancer. Therefore, the research student has conducted a phenomenological study to describe this phenomenon in men with otorhinolaryngological cancer. Eight men have agreed to participate in the study. Following semi-structured interviews, the data analysis, assisted by the method proposed by Giorgi (1997), highlighted the following key themes: 1) Feeling able to cope alone with the various adversities, 2) Having the support of the family and the care team, and 3) Using cognitive strategies. The results showed that the lived experience of help seeking is closely linked to the social construction of gender, that is to say to the culturally acquired male norms. Values of autonomy, self-esteem and “male ego” explain in part why most of the participants did not ask for help. Moreover, the constant presence of the spouse and the support of the professional health care team appear to have greatly modulated participants’ help seeking behaviors by anticipating their needs, before they could even express them; this issue invites us to a reflection on the phenomenon of empowerment, intervention strategy based on the individual responsabilisation. Recommendations for practice and nursing research are formulated to optimize nursing care and to insure the pursuit of the development of nursing knowledge in this area of interest.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

À ce jour, peu d’études ont été conduites pour mieux comprendre le phénomène de la demande d’aide auprès d’hommes dans le contexte du cancer. Les études consultées suscitaient de nombreuses questions et hypothèses sur la signification que pouvaient accorder ces hommes à la demande d’aide. C’est pourquoi l’étudiante chercheuse a réalisé cette étude phénoménologique auprès d’hommes atteints d’un cancer de la sphère otorhinolaryngologique, afin de mieux comprendre ce phénomène. Huit hommes ont accepté de participer à l’étude. Suite aux entrevues semi-structurées, l’analyse des données, assistée par la méthode proposée par Giorgi (1997), a fait ressortir les thèmes centraux suivants : 1) Se sentir capables de faire face seuls aux diverses adversités; 2) Bénéficier du soutien des proches et de l’équipe de soins; et 3) Utiliser des stratégies cognitives. Les résultats ont révélé que la signification accordée à la demande d’aide est intimement liée à la construction sociale du genre, c’est-à-dire aux normes d’identité masculine acquises culturellement. Les valeurs accordées à l’autonomie, à l’estime de soi et à « l’égo masculin » expliqueraient en partie pourquoi les hommes interviewés demandent peu d’aide. Par ailleurs, la présence constante de la conjointe et le soutien de l’équipe professionnelle de santé semblent avoir grandement modulé les comportements de demande d’aide des participants en anticipant leurs besoins avant même qu’ils puissent les exprimer; ce qui invite à une réflexion sur l’empowerment, stratégie d’intervention fondée sur la responsabilisation individuelle. Des recommandations pour la pratique et la recherche infirmières sont formulées afin d’optimiser le soin et le développement du savoir infirmier dans ce domaine d’intérêt. / To date, few studies have been conducted to better understand the phenomenon of help seeking of men in the context of cancer. The reviewed studies elicited many questions and hypotheses about men’s understanding of help seeking in the context of cancer. Therefore, the research student has conducted a phenomenological study to describe this phenomenon in men with otorhinolaryngological cancer. Eight men have agreed to participate in the study. Following semi-structured interviews, the data analysis, assisted by the method proposed by Giorgi (1997), highlighted the following key themes: 1) Feeling able to cope alone with the various adversities, 2) Having the support of the family and the care team, and 3) Using cognitive strategies. The results showed that the lived experience of help seeking is closely linked to the social construction of gender, that is to say to the culturally acquired male norms. Values of autonomy, self-esteem and “male ego” explain in part why most of the participants did not ask for help. Moreover, the constant presence of the spouse and the support of the professional health care team appear to have greatly modulated participants’ help seeking behaviors by anticipating their needs, before they could even express them; this issue invites us to a reflection on the phenomenon of empowerment, intervention strategy based on the individual responsabilisation. Recommendations for practice and nursing research are formulated to optimize nursing care and to insure the pursuit of the development of nursing knowledge in this area of interest.