Il est connu depuis de nombreuses années que le métabolisme des cellules cancéreuses diffère de celui des cellules saines. La Restriction Calorique (RC) est connue pour prolonger la durée de vie et pour limiter l’oncogenèse. Ainsi, il a été montré que la RC et ses mimétiques comme le 2-deoxyglucose (2DG) augmentent l’efficacité de la chimiothérapie et peuvent aussi induire une immunité anti-tumorale. J’ai pu montrer qu’en régulant le métabolisme via la restriction calorique (ou des mimétiques) nous pouvions moduler l’expression de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Ainsi nous avons établi in vivo et in vitro que la RC restaure la sensibilité des cellules de lymphome à l’apoptose induite par un inhibiteur de Bcl-2/XL, l’ABT-737. Nous avons aussi établi que ces effets sont indépendants de la protéine p53 et/ou des « protéines BH3-only ». La deuxième partie de mon travail a été d’élucider les mécanismes moléculaires mis en place lors de la Chimiothérapie Hyperthermique Intra péritonéale (CHIP) pouvant expliquer les effets bénéfiques observés chez les patients atteints d’une carcinose péritonéale (CP). Une partie de ces bénéfices sont dus à la mise en place d’une immunité anti-tumorale. En utilisant des modèles in vivo et in vitro j’ai mis en évidence l’implication de la protéine du choc thermique 90 (Hsp90) dans l’effet observé. Ainsi, l’inhibition spécifique de la Hsp90 réverse les effets protecteurs de la CHIP, soulignant l’importance de cette protéine dans notre modèle d’immunité anti-tumorale. / The link between cell metabolism and cancer at the cellular level has long been known. Caloric restriction (CR) is known to prolong lifespan and to protect from cancer incidence. The molecular mechanisms involved in these benefic effects have been evaluated and may offer new opportunities for therapeutic intervention. Moreover, CR and CR-mimetics such as 2-deoxyglucose (2DG) has been shown to enhance chemotherapy efficiency and to induce an anti-cancer immune response. During the period of my PhD I demonstrated how the modulation of metabolism through caloric restriction or through its mimetics could significantly reduce the expression of the anti-apoptotic protein Mcl-1 and sensitize lymphoma-bearing mice to apoptosis induced by a Bcl-2/XL inhibitor, ABT-737. We have demonstrated that CR can control Mcl-1 translation and sensitize cells to ABT-737-induced death regardless of the presence or absence of p53 and/or of the main “BH3-only proteins”. Then, I focused on deciphering the molecular mechanisms allowing the Hyper-thermic Intra-Peritoneal Chemotherapy (HIPEC) to be beneficial to patients suffering from peritoneal carcinomatosis. Part of the protective effect was mediated through the induction of an efficient anti-cancer immune response. Next, I showed the involvement of heat shock proteins 90 (Hsp90) in the observed effect. Indeed, when Hsp90 was blocked we lost the protection induced by the HIPEC-treated cells, therefore underling the role of Hsp90 in this HIPEC-dependent induction of anti-cancer immune response.

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Thesis (M. D.)--University of Hong Kong, 2007. / Title proper from title frame. Also available in printed format.

Degree awarded (2003): EdDHRD, Counseling, Human and Organizational Studies, George Washington University / ABSTRACT OF DISSERTATION<p>The Effect of Patient Race upon Physicians Colorectal Cancer Screening: A Retrospective Medical Record Review and Physician Pattern Variable Analysis<p>There is a significant disparity in the health status of African-Americans and whites in the United States. Studies have revealed that African-Americans have higher mortality rates from colorectal cancer than whites. Differences in colorectal cancer screening of African-Americans compared to whites may account for a proportion of the excess mortality. This study evaluated internal medicine resident physicians colorectal cancer screening practices in African-American and white patients. Additionally, an analysis of physicians pattern variable orientation was performed to determine if there was a relationship between physicians orientation and adherence to colorectal cancer screening guidelines.<p>A retrospective review of medical records from January 2002 through March 2002 was conducted to assess internal medicine resident physicians performance of colorectal cancer screening. Univariate analysis revealed that there were statistically significant differences in the rate at which physicians performed rectal examinations (p=0.0039), fecal occult blood testing (p=0.0006) and colonic examinations (p<0.0001) in African-American compared to white patients. Multivariate analysis, evaluating patient race, patient gender, patient age and physician gender, demonstrated that patient race was the only factor significant for not performing colorectal cancer screening tests.<p>Physicians perspectives about the medical profession and the delivery of medical services were assessed by evaluating pattern variable orientations. Integrative, value and motivational orientations of the physicians were determined by using semi-structured interviews. All of the physicians had a self-orientation (integrative pattern variable), a universalistic-achievement orientation (value pattern variables) and a specificity orientation (motivational pattern variable). However, the physicians differed in their affectivity-affective neutrality orientation (motivational pattern variable). All of the physicians who had an affective orientation toward their patients adhered to colorectal cancer screening recommendations. The physicians who expressed affective neutrality toward their patients did not adhere to colorectal cancer screening recommendations.<p>This study revealed significant differences in the performance of colorectal cancer screening in African-American compared to white patients. Additionally, physicians pattern variable orientations correlated with adherence to practice guidelines. This study is important because it provides information about physician practice patterns. The results of this study can serve as the basis for the development of educational interventions for physicians that can improve health care delivery. / Advisory Committee: Dr. John Williams, Dr. David Schwandt (Chair), Dr. Andrea Casey, Dr. Jeffrey Lenn, Dr. Victor Scott

The number of women living with a breast cancer diagnosis will continue to increase with growing breast cancer incidence rates, greater utilization of early detection, and longer length of survival times. The prevalence of complementary and alternative medicine (CAM) is likely to increase as well, making it important to determine the nature and extent of CAM use in this population. This study explored CAM use and the influence of the control constructs in the context of the theory of cognitive adaptation. Computer-assisted telephone interviews were completed with 551 women diagnosed with breast cancer in Portland, Oregon. Results indicated that two-thirds (66%) of the women used at least one CAM therapy during the past 12 months. The majority of women had high perceptions of cancer control and believed the CAM therapies were important in influencing the course of the cancer. Logistical regression analysis found that significant demographic predictors of CAM use were younger age, higher education, and private insurance. Confirmatory factor analysis was used to refine and test the construct validation of the Cancer Locus of Control scale. Results supported a three-factor model (control over cause of cancer, control over course of cancer, and religious control of cancer) of the scale. Results of multinomial logistical regression indicated that higher perceptions of control over the course of the cancer significantly predicted CAM use in three categories. Religious control over the cancer was not a predictor of CAM use. The findings from this study will help health care professionals and policy makers identify patient needs that go beyond surgery, chemotherapy and radiation, and address patient-centered health-related goals and outcomes for optimal health and recovery from breast cancer. / Graduation date: 2002

Breast cancer is of a primary concern in women, although it can occur in men. It is the second leading cause of cancer related deaths amongst women, and it is estimated that roughly 39,840 women will die of this disease this year. Breast cancer occurs across all populations and ethnicities. When African-Americans (AA) present with breast cancer, they usually have poorly differentiated tumors, and are more likely to be diagnosed with an advanced stage tumor. When compared to Caucasian (Cau) women, African-American women also have higher breast cancer mortality. The causes of these differences are not yet definitively known, but it has been suggested that the disparities that are present between African-American and Caucasian women are due to a number of factors. A few which have been mentioned are differences in Body Mass Index (BMI), socioeconomic status, health care coverage, and the level of obtained education that exists between the two ethnic groups. Although these factors may account for a small percentage of the difference seen between the two ethnic groups, the underlying cause that may explain why African-American women are at a greater risk of developing aggressive breast cancer may be due to differences in gene expression. A focus of my research project is the comparison of genome-wide gene expression differences between African-American and Caucasian women. Preliminary results from the comparison of normal breast tissue (obtained from reduction mammoplasty) from Caucasian and African-American women suggest there are marked differences in gene expression patterns. Pathway analysis of differentially expressed genes shows that they are involved in protein folding and the immune response. I am currently expanding this study to include a comparison of 10 AA to 10 Cau normal breast samples. These samples are being LCM dissected to separately compare gene expression in epithelial and stromal tissue. Cross comparisons between ethnic groups and tissue types will provide an understanding of normally occurring differences between AA and Cau women, which may help to explain the observed cancer disparities. Data from the study of normal tissue will be compared to gene expression data from triple negative breast cancer (TNBC) patients from both ethnicities.

Le cancer du poumon est un problème majeur de santé publique et dont le coût humain et social est sans cesse en augmentation au cours des dernières années. Parmi les nombreux médiateurs susceptibles de jouer un rôle dans la croissance tumorale, nous avons étudié en détails le système des ADAM et ADAMTS protéases. Les ADAMs sont des enzymes aux fonctionnalités multiples qui interviennent dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Parmi ces différents processus, certains concernent des modulations de la structure ou de létat de la matrice extracellulaire et dautres des boucles dinteractions entre différents types cellulaires reliés par des médiateurs protéiques. Les modulations apportées à ce système par les ADAM protéases résident donc dans lactivation ou linhibition de certains processus biologiques par clivage de molécules ou activation des récepteurs. Au cours de la première partie de notre travail, nous avons étudié lexpression de différentes ADAM(TS) protéases sélectionnées sur base de la littérature comme potentiellement impliquées dans la régulation de la croissance tumorale. L'analyse d'échantillons de cancers pulmonaires humains a été réalisée en collaboration avec le Professeur P BIREMBAUT (Unité INSERM U 514, Reims). Nous avons mis en évidence que lADAM-12 (forme complète membranaire) est surexprimée et que lADAMTS-1 est moins exprimée dans les tissus tumoraux pulmonaires obtenus par résection chirurgicale par rapport à des échantillons correspondants prélevés en zone saine. Ces variations ont été vérifiées par Real-Time PCR et par western blots. Les niveaux dexpression de lADAM-12 sont corrélés à lexpression des mRNAs codant pour les isoformes 121 et 165 (qui sont pro-angiogènes) du VEGF-A. Une immunohistochimie marquant l'ADAM-12 a montré une expression de cette protéase principalement dans les cellules tumorales ; l'ADAMTS-1 par contre, est surtout exprimée dans le tissu bronchique sain. Les lignées de cellules pulmonaires issues de cellules épithéliales bronchiques et alvéolaires ont été caractérisées pour leur expression en ADAM-12 et ADAMTS-1. LADAM-12 et lADAMTS-1 sont surexprimées par les cellules de type BZR et BZR T33 qui forment des tumeurs chez les souris et qui ont un caractère agressif. Au cours de ces travaux, nous avons donc clairement pu identifier deux protéases dont l'expression est modulée dans nos échantillons de tissu pulmonaire sain ou tumoral. L'ADAM-12, surexprimée dans les tumeurs, serait un modulateur "positif" de la progression tumorale et l'ADAMTS-1, dont lexpression est moindre dans les tumeurs semble être un modulateur négatif du développement tumoral (Rocks et al, Br J Cancer, 2006). Nous avons focalisé la suite de nos travaux sur létude des effets de lADAM-12 et de lADAMTS-1 sur différents phénomènes biologiques impliqués dans la progression tumorale. Sur base de l'analyse des échantillons de cancers pulmonaires, l'ADAM-12 est donc apparue comme un candidat potentiel impliqué dans la progression tumorale. Nous avons ainsi généré des clones surexprimant lADAM-12 à partir de cellules épithéliales bronchiques immortalisées (BEAS-2B). Ces clones ont été caractérisés et leur production dADAM-12 a été démontrée par RT-PCR et cytométrie de flux. Le comportement des cellules surexprimant lADAM-12 a ainsi pu être comparé à celui des cellules parentales transfectées avec le vecteur vide (contenant uniquement le gène de la résistance à la néomycine). Différentes expériences in vitro ont été réalisées sur ces cellules. Il ressort de lensemble de cette caractérisation que les cellules surexprimant lADAM-12 présentent une prolifération et une capacité à former des colonies en agar mou accrues par rapport aux cellules parentales. De plus, les cellules surexprimant lADAM-12 ont une sensibilité vis-à-vis de lapoptose diminuée par rapport aux clones contrôles. Ces processus sont dépendants dune augmentation de la production dHB-EGF mature par les clones surexprimant lADAM-12. Les clones surexprimant lADAM-12 ainsi que les clones contrôle ont été implantés au sein du tissu pulmonaire de souris et injectés dans le tissu sous-cutané. Il ressort de ces expériences que les cellules de type BEAS-2B transfectées ou non par lADAM-12 sont peu tumorigènes qu'elles soient implantées dans un site orthotopique (intra-pulmonaire) ou hétérotopique (sous-cutané) dans les souris SCID. En dépit du fait que l'ADAM-12 stimule la prolifération cellulaire et protège les cellules de lapoptose in vitro, sa surexpression nest pas suffisante en soi pour développer un phénotype tumorigène in vivo (Rocks et al, Cell Prolif, in press). Dans la troisième partie de notre travail, nous avons généré à partir de la lignée dérivée de cellules épithéliales bronchiques tumorales BZR des clones transfectés de façon stable qui surexpriment lADAMTS-1 humaine complète. Ceci est confirmé par la présence de bandes de 87 kDa en Western Blot, représentant la forme complète et active de cette protéase. In vitro, nous navons pas pu mettre en évidence de différence de prolifération, de migration, dinvasion et dapoptose entre les différents clones étudiés. Nous avons ensuite procédé à limplantation au niveau sous cutané dans des souris immunodéficientes de populations cellulaires transfectées de façon stable avec le gène de lADAMTS-1. Nous avons ainsi évalué si la surexpression de cette protéase modifiait le comportement de ces cellules en termes de prolifération in vivo. Les tumeurs formées à partir de cellules transfectées avec la forme complète de lADAMTS-1 présentent une taille plus importante que les tumeurs formées à partir de cellules BZR contrôle. Un immunomarquage pour le Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) a révélé des scores de prolifération cellulaire plus élevé dans les tumeurs dérivées de populations cellulaires surexprimant lADAMTS-1. De plus, lanalyse histochimique des tumeurs a montré, dans les tumeurs surexprimant lADAMTS-1, la présence de structures stromales composées de fibronectine (WB), collagène (marquées positivement par coloration au safran, WB) et de myofibroblastes (positifs pour lα-actine des muscles lisses). Afin détudier le potentiel chimiotactique de lADAMTS-1 sur les fibroblastes, nous avons utilisé le modèle des chambres de Boyden. Les chambres du dessous ont été remplies avec des milieux conditionnés dérivés de populations de cellules transfectées ou non avec la forme complète de lADAMTS-1. Les milieux conditionnés de cellules surexprimant lADAMTS-1 ont des capacités dattraction plus importantes sur les fibroblastes que les milieux conditionnés dérivés de cellules contrôles. Cependant, lajout dADAMTS-1 recombinante au milieu conditionné par des cellules contrôles nest pas suffisant pour augmenter la migration des fibroblastes. Nous avons donc mesuré lexpression de facteurs potentiellement impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire et dans la migration de fibroblastes. Les tumeurs surexprimant lADAMTS-1 ont des taux plus élevés de MMP-13, TGF-β1 et dIL-1β. De plus, un anticorps bloquant les effets du TGF-β1 et/ou de lIL-1β diminue la migration des fibroblastes en chambre de Boyden. En résumé, nous montrons par ce travail, que les cellules BZR transfectées au moyen de la forme complète de lADAMTS-1, forment des tumeurs plus larges, infiltrées par des myofibroblastes, suggérant que les interactions tumeur-stroma influencent la prolifération de cellules tumorales En conclusion, nos travaux ont identifié que lexpression de lADAM-12 et lADAMTS-1 est modulée dans des tumeurs bronchiques humaines. LADAM-12 joue un rôle dans la prolifération cellulaire en activant le clivage de facteurs de croissance membranaires qui sont des ligands de lEGFR. Le rôle de lADAMTS-1 apparaît comme beaucoup plus complexe et nos travaux montrent que lADAMTS-1 peut influencer la croissance tumorale in vivo en modulant la composition cellulaire et matricielle du stroma. Collectivement, ces travaux confirment le rôle clé joué par les protéases de la famille des ADAMs et ADAMTS dans le développement du cancer et identifient ces enzymes comme des cibles thérapeutiques potentielles.

Syfte: Syftet med litteraturstudien var att beskriva vilka effekter massage har hos cancerpatienter som lider av ångest. Metod: Examensarbetet utfördes som en litteraturöversikt med 16 vetenskapliga artiklar varav tre med kvalitativ ansats och tretton med kvantitativ ansats. Datainsamling gjordes i databaserna PubMed, CINAHL, Google Scholar och via manuell sökning. Huvudresultat: Resultatet presenterades i fem kategorier för att beskriva vilka effekter massage har hos cancerpatienter som lider av ångest. De fem kategorierna var; lindring av ångest, lindring av fysiska och psykiska symtom, ökad livskvalitet, ökad inre ro och ingen lindring av ångest. Ångesten lindrades hos patienter genom närvaro av personal som gav massage. Massage upplevdes av patienten som ett sätt att finna en inre ro inte bara under massagen utan även tiden efter massagen. Nivåerna av ångest sjönk och livskvaliteten förbättrades generellt av massagen. Patienterna upplevde effekter av muskelavslappning, bättre sömn, mindre smärta, bättre cirkulation, reducerad ångest och stress. Slutsats: Massage kunde i de flesta fall lindra lidandet hos cancerpatienter genom att lindra patientens ångest, lindra fysiska och psykiska symtom, öka livskvaliteten och öka patientens inre ro. Vårdpersonal bör tänka på att mjuk massage kan förstärka effekten av den medicinska behandlingen mot ångest.

This thesis examines some of the challenges involved with using FTIR spectroscopy for cancer detection including sample preparation and correcting for distortion from cell scattering. Sample preparation affects the spectra differently depending on the cell type, and can lead to significant changes in cancer biomarkers for a given cell type. Biomarkers derived from specific cancer types under one sample preparation are not reliable for other cancer types, and may not be suitable for the same cancer type using a different sample preparation. Cell scattering can also significantly affect the cell spectra, and as a result, correcting for the cell scattering distortion leads to changes in the biomarkers. For reliable cancer detection controlling variability is critical, especially in the complex spectra of biological samples. Standard sample preparation methods and scattering correction post-processing could improve comparison of cancer detection methods.

Bakgrund: Cancer som är en livshotande sjukdom orsakar inte bara fysiska symptom utan även psykiska. Sjukdomen medför ovisshet som rör många olika aspekter, så som sjukdomsutveckling, behandling och framtid. Syfte: Syftet med studien är att belysa upplevelser av ovisshet hos personer med cancer. Metod: Studien genomfördes som en litteraturstudie baserad på vetenskapliga artiklar. Sammanlagt användes nio artiklar till resultatet som alla handlade om ovisshet vid cancer. Resultat: Resultatet presenteras i tre huvudkategorier med tillhörande subkategorier. Huvudkategorin Vad är orsaken till sjukdomen? andlar om sjukdomens uppkomst och varför just individen har drabbats. Hur är det att leva med cancer? handlar om personers bristande kunskap om sjukdomen och ovisshet angående behandlingen samt tilliten till vården. Hur ser framtiden ut? handlar om sjukdomens utveckling, behandlingsbiverkningar och omgivningen. Diskussion: I metoddiskussionen granskas studiens metod med hjälp av begreppen överförbarhet, giltighet och trovärdighet. I resultatdiskussionen diskuteras studiens viktigaste fynd. Det som belyses är vikten av information, problematiken till att ta ett beslut om behandling, vikten av tillit till vården och en diskussion angående varför just den enskilde individen har blivit drabbad. / Background: Cancer is a life threatening disease; it causes not only physical symptoms but also psychological. The disease leads to uncertainty in many aspects, such as disease progression, the treatment and the future. Purpose: The aim of this study is to highlight the experiences of uncertainty in people with cancer. Method: The study was conducted as a literature study based on scientific articles. Altogether nine articles where assembled to the results. The articles focused on the experiences of uncertainty in people with cancer. Results: The results are presented in three main categories and related subcategories. What’s the cause of the disease? which includes information about the origin of the disease.  What’s it like to live with cancer? which includes information about people's lack of knowledge, uncertainty about the treatment and trust in health care. What does the future hold? deals with the development of the disease, treatment side effects and surroundings. Discussion:  The method is discussed from the terms transferability, validity and credibility. The results most important findings are discussed: importance of information, the issues about making a treatment decision, the importance of trusting in health care and a discussion about why the individual have become a victim of cancer.