Cette thèse est divisée en deux parties. La première porte sur l’utilité de la fonctionnalisation de liaisons C–H hybridées sp2 et sp3 dans la formation d’hétérocycles azotés et fluorophores bioactifs. La deuxième porte sur la première synthèse des cannflavins A, B et C ainsi que l’adaptation d’une des étapes de synthèse en chimie en flux continu. Dans la première partie, il a tout d’abord été montré que la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H de cyclopropanes catalysée par un complexe de palladium peut être utilisée dans la synthèse de cyclopropanes plus complexes, et ce de façon intramoléculaire. Lorsque le motif cyclopropane n’est pas substitué, ce dernier ouvre afin de former sélectivement l’hexahydroazépinone avec une énamide cyclique. Une fois cette réaction optimisée, elle a été utilisée pour former de nouvelles molécules comportant cet hétérocycle azoté. Cette réaction peut aussi être transposée en flux continu afin de fournir le produit d’ouverture cyclique de façon ininterrompue et ce pendant plusieurs heures. Dans les travaux futurs, nous suggérons de trouver une façon de fonctionnaliser cet hétérocycle dans une réaction de type «one-pot». Ensuite, nous avons montré la force de la fonctionnalisation de liaisons C(sp2)–H via une réaction d’arylation catalysée par un complexe de palladium pour la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5‑c,d]indolizines, un fluorophore bioactif. Une fois la synthèse complétée, ceux-ci ont été testés dans la bioconjugaison avec un enzyme de type glutamine trans-amidase. Les travaux de biologies sont présentement en cours dans le groupe de la Pre Joelle Pelletier. Dans la seconde partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse des cannflavins A, B et C. Ces molécules sont caractérisées comme étant des flavonoïdes qui sont propres à la plante de Cannabis Sativa. En effet, comme une majorité des produits naturels de cette plante, tels que le Δ9-THC et le CBD, ces flavonoïdes sont des molécules bioactives qui ont des propriétés anti-inflammatoires, neuro-protectrices, anti-cancers, anti-parasitiques, et bien d’autres. Nous avons donc effectué la synthèse des cannflavins A, B et C afin d’avoir des quantités adéquates de matériel pour des études biologiques. Dans la synthèse de première génération, nous avons produit la cannflavin A et C en douze étapes avec des rendements globaux de 8,4% et 12%, respectivement. Le développement d’une deuxième stratégie de synthèse a mené à une amélioration concrète de la synthèse de la cannflavin C en diminuant le nombre d’étapes de synthèse de moitié et doublant le rendement, soit en six étapes avec 23%. Ce raccourci synthétique a été mis en place grâce à l’implication d’un complexe de type BF2 comme groupement protecteur et directeur pour fournir un intermédiaire avancé de la synthèse précédente. Les travaux actuels consistent à l’élaboration d’une stratégie similaire pour la synthèse de cannflavin A. Enfin, nous avons optimisé la synthèse de l’acétyl phloroglucinol en flux continu, qui est notamment le matériel de départ pour la synthèse des Cannflavins. En effet, cette réaction d’acylation de Friedel-Crafts a été optimisée en flux continu pour donner l’acétyl phloroglucinol avec 98% de rendement en utilisant le BF3•OEt2 comme acide de Lewis et AcCl comme agent acylant dans l’EtOAc comme solvant vert. La mise en échelle de cette réaction montre qu’il est possible de produire le composé désiré avec une productivité élevée de 99 g/h. Les travaux futurs de ce projet sont d’utiliser le complexe BF2 généré dans cette réaction pour produire un intermédiaire avancé de la cannflavin A. / This thesis is divided into two parts. This first one discusses the use of C–H functionalization of sp2 and sp3 center in the formation of nitrogen-containing heterocycles. The second one describes the first total synthesis of cannflavins A, B and C as well as the continuous flow production of the starting material of this total synthesis. In the first part, we have shown that the use of palladium-catalyzed C(sp3 )–H functionalization of cyclopropanes can be used to synthesize more complex molecules in an intramolecular fashion. When the cyclopropyl motif bears no substitutions, ring opening of the cyclopropane occurs to selectively yield the hexahydroazepinone heterocyclic core as the enamide isomer. We have taken advantage of this opportunity to prepare a variety of hexahydroazepinones using this novel strategy. This reaction can be converted to flow chemistry, thus shortening the reaction time and providing the desired product continuously over several hours. In future work, we will use the enamide motif to further functionalize the azepinone nucleus in a one-pot manner. Furthermore, we have demonstrated the power of the C–H functionalization strategy in the synthesis of benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines, a fluorescent heterocycle, via palladiumcatalyzed arylation of C(sp 2 )–H bonds. After synthesis, this fluorophore was bioconjugated with a glutamine transamidase enzyme. Biological tests of these compounds are currently being carried out by the group of Pr Joelle Pelletier. In the second part, we are interested in the synthesis of cannflavins A, B and C. These compounds belong to the class of flavonoids and are unique to the Cannabis sativa plant. Like the majority of natural products found in this plant, such as Δ9 -THC and CBD, these flavonoids are indeed bioactive and show various medicinal properties such as being potent anti-inflammatory, neuro-protective, anti-cancer, anti-parasitic and many more. For these reasons, we carried out the total synthesis of cannflavin A, B and C. In the first generation strategy, we achieved the first total synthesis of cannflavin A and C in twelve linear steps with 8.4% and 12% global yield, respectively. The development of a second-generation strategy led to an improvement for the synthesis of cannflavin C in terms of halving the number of steps required and doubling the overall yield, giving 23% yield in six steps. This synthetic shortcut was achieved using a BF2 complex as a traceless directing and protecting group to provide a highly functionalized intermediate in the synthesis of cannflavin C. Current work focuses on the elaboration of a similar strategy for a shorter total synthesis of cannflavin A. We also optimized the synthesis of acetylphloroglucinol in continuous flow chemistry, this phenol being the starting material of Cannflavins. In fact, this Friedel-Crafts acylation using BF3•OEt2 as the Lewis acid and AcCl as the acylating agent in EtOAc as the green solvent has been optimized to achieve 98% yield with a productivity of 99 g/h in the scale-up setup. From now on, we are trying to use this continuously produced BF2 complex to synthesize a late intermediate in the synthesis of cannflavin A.

The word 'marijuana' was introduced to Australia by the US Bureau of Narcotics via the Diggers newspaper, Smith's Weekly, in 1938. Marijuana was said to be 'a new drug that maddens victims' and it was sensationally described as an 'evil sex drug'. The resulting tabloid furore saw the plant cannabis sativa banned in Australia, even though cannabis had been a well-known and widely used drug in Australia for many decades. In 1964, a massive infestation of wild cannabis was found growing along a stretch of the Hunter River between Singleton and Maitland in New South Wales. The explosion in Australian marijuana use began there. It was fuelled after 1967 by US soldiers on rest and recreation leave from Vietnam. It was the Baby-Boomer young who were turning on. Pot smoking was overwhelmingly associated with the generation born in the decade after the Second World War. As the conflict over the Vietnam War raged in Australia, it provoked intense generational conflict between the Baby-Boomers and older generations. Just as in the US, pot was adopted by Australian Baby-Boomers as their symbol; and, as in the US, the attack on pot users served as code for an attack on the young, the Left, and the alternative. In 1976, the 'War on Drugs' began in earnest in Australia with paramilitary attacks on the hippie colonies at Cedar Bay in Queensland and Tuntable Falls in New South Wales. It was a time of increasing US style prohibition characterised by 'tough-on-drugs' right-wing rhetoric, police crackdowns, numerous murders, and a marijuana drought followed quickly by a heroin plague; in short by a massive worsening of 'the drug problem'. During this decade, organised crime moved into the pot scene and the price of pot skyrocketed, reaching $450 an ounce in 1988. Thanks to the Americanisation of drugs policy, the black market made 'a killing'. In Marijuana Australiana I argue that the 'War on Drugs' developed -- not for health reasons -- but for reasons of social control; as a domestic counter-revolution against the Whitlamite, Baby-Boomer generation by older Nixonite Drug War warriors like Queensland Premier, Bjelke-Petersen. It was a misuse of drugs policy which greatly worsened drug problems, bringing with it American-style organised crime. As the subtitle suggests, Marijuana Australiana relies significantly on 'alternative' sources, and I trawl the waters of popular culture, looking for songs, posters, comics and underground magazines to produce an 'underground' history of cannabis in Australia. This 'pop' approach is balanced with a hard-edged, quantitative analysis of the size of the marijuana market, the movement of price, and the seizure figures in the section called 'History By Numbers'. As Alfred McCoy notes, we need to understand drugs as commodities. It is only through a detailed understanding of the drug trade that the deeper secrets of this underground world can be revealed. In this section, I present an economic history of the cannabis market and formulate three laws of the market.