La circulation collatérale non coronarienne (CCNC) perfuse le cœur en provenant d'artères bronchiques, médiastinales et péricardiques. L'éventualité que la CCNC puisse être artificiellement augmentée pour fournir un traitement alternatif pour les patients ischémiques représente une hypothèse intrigante sans réponse en raison de la nature difficile de ce champ derecherche. En se basant sur plusieurs aspects, tel que (1) l'existence des collatérales naturelles entre les artères coronaires et les artères thoraciques internes (ATIs), (2) les effets potentiels de la ligature des ATIs; (3) la capacité des ATIs de développer d'importantes branches collatérales ; (4) et la disponibilité actuelle des facteurs de croissance vasculaire, l'hypothèse ici décrite est que l'augmentation de la CCNC pourrait représenter une stratégie alternative d'apport sanguin au coeur.Ainsi, l'association d'occlusion des ATIs et de l'administration des facteurs de croissance pourrait représenter un moyen de poursuivre cet objectif. Pour le premier travail de recherche, nous avons établi un modèle canin.

Le remodelage myocardique est une réponse du myocarde à une altération des contraintes pariétales générée par une agression aiguë (ischémie myocardique) ou chronique (surcharge en pression, surcharge en volume, anomalie métabolique). En effet, le cœur est un organe capable de modifier en fonction de ses conditions de travail l’expression de ses fonctions moléculaires et cellulaires pour aboutir à des changements de taille,de morphologie et de fonction. Le remodelage myocardique est un mécanisme adaptatif initialement bénéfique, car en modifiant sa géométrie, le ventricule gauche s’adapte aux modifications de stress pariétal et préserve le volume d’éjection systolique. / Not transmitted

La circulation collatérale non coronarienne (CCNC) perfuse le cœur en provenant d’artères bronchiques, médiastinales et péricardiques. L’éventualité que la CCNC puisse être artificiellement augmentée pour fournir un traitement alternatif pour les patients ischémiques représente une hypothèse intrigante sans réponse en raison de la nature difficile de ce champ de recherche. En se basant sur plusieurs aspects, tel que (1) l’existence des collatérales naturelles entre les artères coronaires et les artères thoraciques internes (ATIs), (2) les effets potentiels de la ligature des ATIs; (3) la capacité des ATIs de développer d’importantes branches collatérales ; (4) et la disponibilité actuelle des facteurs de croissance vasculaire, l’hypothèse ici décrite est que l’augmentation de la CCNC pourrait représenter une stratégie alternative d’apport sanguin au coeur.Ainsi, l’association d’occlusion des ATIs et de l’administration des facteurs de croissance pourrait représenter un moyen de poursuivre cet objectif. Pour le premier travail de recherche, nous avons établi un modèle canin. / Noncoronary collateral circulation (NCCC) comes to the heart from mediastinal, bronchial, and pericardial channels. Whether NCCC can somehow be augmented to provide an alternative therapy for ischemic patients is an intriguing hypothesis with no clear answer yet due to the challenging nature of this research field. Based on several aspects, such as (1) the occurrence of natural collaterals between coronary and the internal thoracic arteries (ITAs), (2) the potentialhemodynamic effects of ITAs ligation, (3) the potential of ITAs for developing important collateral branches, and (4) the current availability of angiogenic growth factors, the hypothesis herein is that enhancement of NCCC may represent an alternative myocardial blood supply strategy, and that combining ITAs occlusion with angiogenic growth factors may represent a way to achieve this objective. We established an ischemic canine model for first experiment.

La cardiopathie ischémique incluant l’insuffisance cardiaque est la deuxième cause de mortalité annuelle au Canada. Bien que de nombreuses stratégies préventives et des thérapies pharmacologiques retardent la progression de la maladie, il n’existe aucune solution qui module directement aux les remaniements pathologiques et la perte de cardiomyocytes. Au cours des 25 dernières années, de multiples progrès dans les domaines de la médecine régénérative et de la thérapie cellulaire ont annoncé des résultats prometteurs, mais les résultats d’études cliniques contemporaines demeurent plutôt mitigés. COMPARE-AMI, une étude randomisée-contrôlée de phase II, a évalué l’effet d’injections intracoronariennes de cellules souches hématopoïétiques CD133+ chez des patients souffrant d’infarctus aigu. IMPACT-CABG, une ÉRC de phase II a également évalué l’effet d’injections intramyocardiques de cellules CD133+ chez les patients souffrant de cardiomyopathie ischémique chronique nécessitant une revascularisation chirurgicale. Nous avons émis l’hypothèse que les cellules CD133+ utilisées dans des études cliniques de cardiomyopathies ischémiques aiguës et chroniques des patients répondant à la thérapie cellulaire exhibent des signatures transcriptomiques communes responsables de leur effet thérapeutique. En classant les patients en tant que répondants et non-répondants selon leur fonction cardiaque, nous avons évalué, a posteriori, ces patrons d’expression. Les cellules CD133+ autologues de patients jugés répondants expriment des signatures qui sont hautement conservées entre elles (incluant l’angiogénèse, la régulation de la réponse au stress et la survie cellulaire) et uniques d’un modèle à l’autre et qui pourraient, en partie, exprimer les issus cliniques des patients. Afin de maximiser les effets de la thérapie cellulaire aux cellules souches, nous avons par la suite tenté de reproduire ces phénotypes par stimulation pharmacologique avec des inhibiteurs d’HSP90 pour leurs effets qui semblent reproduire ces signatures. Ainsi, nous avons démontré qu’une stimulation de cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) au Célastrol (inhibiteur HSP90) pouvait répliquer certains de ces phénotypes. Notamment, des CSMh conditionnées activent des voies de signalisation de type ‘RISK’ et augmentent leur sécrétion de protéines en lien avec la réponse au stress ainsi que d’exosomes contenant des molécules impliquées dans la communication intercellulaire sans être liées à un changement de type cellulaire. De plus, les CSMh traitées semblent améliorer la guérison de plaie par activité paracrine et sont plus résistante à la sénescence oxydative. Ces résultats encourageants nous permettent d’envisager des stratégies plus poussées de pré-conditionnement cellulaire ex vivo de cellules CD133+ avant leur implantation. À terme, cela pourrait mener à une optimisation de la thérapie cellulaire afin d’en maximiser les bénéfices cliniques et d’en exploiter leur plein potentiel. / Ischemic cardiomyopathy and heart failure are the second annual cause of mortality in Canada. Despite rigorous prevention strategies and drug regimens preventing progression, no therapeutic modality can currently reverse the pathologic modifications of the disease. In the last quarter century, numerous advances in the field of regenerative medicine and cell therapy have demonstrated promising effects. COMPARE-AMI, a phase II randomized controlled trial (RCT), evaluated the effect of intracoronary injection of CD133+ cells in acute myocardial infarction following percutaneous intervention. IMPACTCABG, also a phase II RCT, evaluated the effect of intramyocardial injection of CD133+ hematopoietic stem cells in chronic ischemic cardiomyopathy at the time of surgical revascularization. That being said, we believe that the CD133+ cells used in therapy have shared transcriptomic signatures that are responsible for their clinical effects. By classifying patients into responders and non-responders according to an improvement in ejection fraction, we evaluated, a posteriori, those expression patterns. Autologous CD133+ cells of patients classified as responders expressed highly conserved transcriptomic signatures that could be responsible for the clinical outcomes of patients. Notably, these signatures were related to cardioprotective mechanisms including angiogenesis, stress response regulation and cell survival. In order to harness the full potential of stem cell therapy, we attempted to reproduce the identified phenotypes by pharmacological intervention with HSP90 inhibitors which are known to mimic some of these effets. Conditioned human mesenchymal stem cells (hMSC) activated ‘RISK’-type signaling pathways and augmented exosome and protein secretion relating to the response to cellular stress; this activation was unrelated to a switch of cell type. Furthermore, treated hMSC seemed to favour improved wound healing by paracrine activity and were more resistant to oxidative senescence. These encouraging results allow us to develop novel, more advance, strategies of ex vivo cell preconditioning before implantation, including of CD133+ cells. Ultimately, we hope that optimisation of cells through this mechanism and others will allow us to unleash the full potential of stem cell therapy.