Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation. / Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes.

L’objectif général de ma thèse concerne l’étude de la régulation de l’activité cardiaque chez Drosophila melanogaster. Différentes questions ont été abordées : i) la régulation par le pH de l’activité cardiaque à travers l’étude d’un Transporteur du Bicarbonate dépendant du Na+, NDAE1 ; ii) l’implication du canal TRP Painless dans la mécanosensibilité du cœur ; iii) l’élaboration de tests quantitatifs permettant de mesurer le vieillissement cardiaque chez la mouche adulte. Le Na+-Driven Anion Exchanger (NDAE1) constitue l’unique transporteur chez la Drosophile capable de transporter le Bicarbonate dépendant du Na+, alors que l’on trouve dans le génome des mammifères 7 de ces transporteurs appartenant à la famille SLC4. NDAE1 permet l’échange de protons et de Cl- avec le Na+ et HCO3- et agit de manière réversible. Etant donné l’importance potentielle et reconnue de ce type d’échangeur durant certaines pathologies cardiaques intervenant par exemple lors d’épisodes d’ischémie-reperfusion, j’ai analysé sa fonction dans l’activité cardiaque. De manière surprenante, l’inactivation du gène spécifiquement dans le tube cardiaque par interférence à l’ARN n’a aucun effet sur les paramètres mesurables de l’activité cardiaque dans des conditions basales d’élevage, ni sur la viabilité. En revanche, la fonction de NDAE1 peut être révélée dans des conditions de stress où l’on déséquilibre l’homéostasie des ions transportées dans l’échange dépendant de nDAE1. Ainsi, une acidose provoquée dans les individus privés de la fonction de NDAE1 génère de très fortes arythmies, qui sont moins présentes dans les animaux de type sauvage, et conduisent à des arrêts cardiaques définitifs. En outre, arythmies et arrêts cardiaques sont irréversibles quand le pH physiologique est restoré, contrairement aux contrôles qui retrouvent complètement leur activité cardiaque normale. De même l’activité de NDAE1 est requise pour mieux résister aux stress provoqués par l’absence de Na+, de Cl- et de HCO3- dans le milieu extracellulaire et d’adapter à un choc osmotique. En outre, j’ai mis en évidence une forte interaction génétique de ndae1 avec ncx, qui code pour l’échangeur Sodium-Calcium, et dont la fonction est de réguler l’homéostasie calcique et sodique. Cette étude constitue la première démonstration in vivo de la fonction cardiaque des Transporteurs du Bicarbonate dépendant du Na+. J’ai d’autre part contribué à l’étude de la réponse des cardiomyocytes aux stress mécaniques et participé à la démonstration que Painless, un canal TRPA de la Drosophile, était requis pour cette réponse. Finalement, dans le cadre du programme « Identification of genetic markers of cardiac aging in Drosophila », j’ai cherché à proposer des tests capables de mesurer le déclin des performances cardiaques avec l’âge. Parmi ceux-ci, le plus prometteur consiste en une quantification des arythmies mesurée par l’analyse in vivo détaillée des battements cardiaques / Mechanotransduction modulates cellular functions as diverse as migration, proliferation, differentiation and apoptosis. It is crucial for organ development and homeostasis and leads to pathologies when defective. However, despite considerable efforts made in the past, the molecular basis of mechanotransduction remains poorly understood.Here, we have investigated the genetic basis of mechanotransduction in Drosophila. We show that the fly heart senses and responds to mechanical forces by regulating cardiac activity. In particular, pauses in heart activity are observed under acute mechanical constraints in vivo. We further confirm by a variety of in situ tests that these cardiac arrests constitute the biological force-induced response.In order to identify molecular components of the mechanotransduction pathway, we carried out a genetic screen, based on the dependence of cardiac activity upon mechanical constraints and identified Painless, a TRPA channel. We observe a clear absence of in vivo cardiac arrest following inactivation of painless and further demonstrate that painless is autonomously required in the heart to mediate the response to mechanical stress. Furthermore, direct activation of Painless is sufficient to produce pauses in heartbeat, mimicking the pressure-induced response. Painless thus constitutes part of a mechanosensitive pathway that adjusts cardiac muscle activity to mechanical constraints.This constitutes the first in vivo demonstration that a TRPA channel can mediate cardiac mechanotransduction. Furthermore, by establishing a high-throughput system to identify the molecular players involved in mechanotransduction in the cardiovascular system our study paves the way for understanding the mechanisms underlying a mechanotransduction pathway.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

In its current form, familial hypercholesterolemia (FH) is due to the presence at the heterozygous state of a mutant allele of the LDL receptor gene or of the APO gene. The patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) can only remove their LDL particles from the blood at about half the normal rate, leading to an approximate doubling of LDL-cholesterol (LDL-C) level, starting at birth and accumulating in many tissue resulting to tendon xanthomas, corneal arcus and early atherosclerosis (coronary heart diseases (CHD) occur typically at 35-55 years among men and at 55-75 years among women). In the early's 1990's, our interest in the field was stimulated by the fact that despite the impressive progress in the understanding of the pathophysiology and treatment of FH and a preferential r! egimen of reimbursement for statins in Belgium, many affected individuals were not diagnosed and adequately treated. In 1995, we initiated a project aimed to obtain objective information on the situation of subjects carrying familial hypercholesterolemia (FH) in Belgium and to develop better means for identifying these subjects amongst the population. During the period 1995-2006, 1305 suspected FH patients originating from 682 families were examined for a DNA-based diagnosis in our laboratory and amongst these, 544 patients (271 families) were confirmed to have FH. Seventy three mutations in the LDLR as well as the unique mutation in APOB (R3500Q) explained their FH, but amongst them, five mutations explained about 38% of FH in Wallonia and 4 mutations explained 29% of FH in Flanders. Such establishment of the spectrum of FH causing mutations and particularly, of the specific mutational spectrum by region can greatly contribute to facilitate the diagnosis of FH in the near future. In our region, we found that FH frequency is likely to be higher than the theoretical prevalence reported in most European countries (1/500). That means that, in Belgium, each GP should know at least 1 FH patient. There are several reasons that advocated for the need to precisely diagnose FH. One of which was clearly demonstrated by two of our studies: in the category of patients with very elevated cholesterol levels (VHC) and family history of early CVD (FHEC), FH patients have always more severe atherosclerosis than age-, sex-, cholesterol- and family history-matched non-FH-individuals, suggesting that the FH status is by itself a strong and independent risk factor. In this category of VHC and FHEC patients, we even found a “paradox of FH” in the fact that they have greater atherosclerosis despite relatively lower risk as predicted by the Framingham equation. Genetic test may also enhance the awareness of a greater risk than expected on the basis of other risk factors. One of the main interests of genetic tests is of course to facilitate the screening in FH family. We also developed some specific criteria in term of cholesterol levels, family history of early CHD and tendon thickening to facilitate the diagnosis of FH in Belgium. These criteria could be used to select patients susceptible to be confirmed by more expensive genetic tests. As shown by our experience in our lipid clinics, the current available lipid-lowering drugs can correct LDL-C to target in about 49% of the very high risk class of FH patients (including more than 80% FH patients of our co! hort), a real success compared to the early 1990's. In 2001, our work has contributed to the change of the reimbursement rules of statins in patients suspected of FH. Even if these new rules are not yet perfect, its positive point was that many more FH patients can now benefit of the special reimbursement compared to the situation before 2003. In conclusion, this works have illustrated many aspects regarding the existence, the frequency, the diagnostic problems and the clinical management of FH. Specially, our study suggest that FH remains underdiagnosed in despite of the fact that it is severe, can be diagnosed and effectively treated. For this reason, this work is not to be considered as a final point but rather as a “well fixed starting block” ready to support the beginning of more actions to improve the management of these FH patients at the higher level of public health.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 44 f. : ill. Bibliogr. f. 41-44.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacologie cardiovasculaire : Lyon 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 149-170.

Thèse doctorat : Acoustique : Villeurbanne, INSA : 2003. / Les chapitres 3 et 4 sont rédigés en anglais. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 137-154.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Résumé: La maladie cardiovasculaire (MCV), une des maladies les plus prévalentes en Amérique du Nord, est associée à une augmentation du risque de collisions d'automobile. Une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette relation est nécessaire. Le but de ce mémoire est d'étudier le rôle des fonctions cognitives et du système nerveux autonome comme médiateurs potentiels de la performance de conduite chez des individus atteints de MCV. Dix-neuf individus ayant récemment subi un évènement cardiaque et seize individus sans antécédent de MCV ont complété une évaluation de la conduite automobile simulée avec un simulateur. La fréquence cardiaque a été enregistrée tout au long des procédures à l'aide d'un moniteur de fréquence cardiaque, permettant de dériver des mesures de l'activité du système nerveux autonome. Des mesures de la composante attentionnelle exécutive, de l'orientation et de la vigilance ont aussi été obtenues à l'aide de l'administration de l'Attention Network Test. Les effets potentiellement médiateurs de l'activité du système nerveux autonome et de composantes attentionnelles dans la relation entre la MCV et la conduite automobile ont été évalués selon la méthode de Baron et Kenny. Les résultats de cette étude montrent que les sujets atteints de MCV ont une performance de conduite plus faible (p < 0,05) que les sujets témoins. Parmi les médiateurs potentiels examinés, la composante exécutive était le seul à être statistiquement associé à la performance de conduite (p < 0,01) et à la MCV (p < 0,05). Cependant, la composante exécutive ne semblait pas jouer un rôle médiateur dans la relation entre la MCV et la conduite (p -= 0,28). Ces résultats suggèrent que les individus atteints de MCV obtiennent de moins bons résultats lors de tâches cognitives complexes, comme la conduite automobile, et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de cette relation.||Abstract: Cardiovascular disease (CVD), one of the most prevalent diseases in North America, has been linked to unsafe driving. A better understanding of the mechanisms underlying this relationship is needed. The aim of this paper is to investigate the role of the autonomic nervous system and cognitive functions as potential mediators of driving performance in individuals with CVD. Nineteen individuals having recently suffered a cardiac event and sixteen individuals with no history of CVD completed a simulated drive using a fixed based simulator to assess driving performance. Heart rate was recorded throughout testing using a heart rate monitor in order to derive measures of autonomic nervous system activity. Measures of executive, orienting and alerting functions were obtained through the administration of the Attention Network Test. We used the Baron and Kenny mediation analysis method to assess potential mediating effects of the relationship between CVD and driving performance. Subjects with CVD performed poorer on a simulated driving task (p < 0.05) than healthy subjects. Of the potential mediators investigated, executive functioning was the only one to be statistically associated with driving performance (p < 0.01) and cardiovascular disease (p < 0.05). However, executive function did not appear to play a mediating role in the relationship between CVD and driving (p = 0.28). These results suggest that individuals with CVD exhibit decrements in complex cognitive tasks such as driving and that further research is needed to better understand the mechanisms underlying this relationship.