La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d’hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d’aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d’aryle correspondants. Des études d’optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d’activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l’activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d’activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs. / The direct functionalization of unactivated C-H bonds represents an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group transformation, which often require multi-step sequences. In particular, transition-metal catalysis has recently emerged as a owerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. In this context, we first investigated the extension of a methodology that has been developed in our laboratory for the synthesis of fused five-membered rings via palladium-catalyzed C(sp3)-H activation from aryl chlorides. Optimization studies were conducted and reaction conditions leading to a regioand diastereoselective process were found. These optimal conditions were applied to various ubstrates, giving rise to a variety of fused five-membered carbocycles and heterocycles. Next, our work was devoted to the extension of the palladium-catalyzed C(sp3)-H activation to cyclic and acyclic non aromatic precursors. Our studies focused on the preparation of the more accessible nitrogen-containing bromoalkene substrates, leading to interesting hexahydroindole or pyrrolidine motifs by C-H activation. New C-H activation conditions were adapted to this family of substrates and led to the synthesis of the target heterocycles in a regio- and diastereoselective manner. As a more complex application of this method, we investigated the synthesis of a polyfunctionalized intermediate allowing the access to the aeruginosin family of bioactive natural products.

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s’est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l’efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d’étendre significativement le champ d’application de l’arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d’autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d’une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d’activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu’il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s’est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés. / The direct functionalization of C-H bonds constitutes a faster and more « atom-economical »synthetic approach. This concept is gradually modifying organic chemistry, because itprovides chemists of both academic and industrial worlds with new disconnection strategies,giving access to molecules of original structures and properties in a more efficient andecological manner.In this context, we first investigated the extension of the intramolecular palladium-catalyzedC(sp3)-H arylation, by using aryl chlorides as coupling partners. This methodology wasapplied to the synthesis of fused valuable five-membered carbocycles and heterocycles.A further part of this work focused on the synthesis of polycyclic molecules by double C-Harylations. Interestingly, a single batch of catalyst was able to perform both operations in onepot, which indicates that this concept can be used for the rapid construction of molecularcomplexity.Then, we focused our efforts on the enantioselective synthesis of indanes and heterocyclicanalogues by intramolecular C(sp3)-H arylation. The employment of a chiral binepine ligandplays a key role in this palladium-catalyzed process to achieve moderate to highstereoinduction.Finally, our work was devoted to the construction of fused thiophenes by intramolecular PdIIcatalyzeddeshydrogenative C(sp3)–H arylation.

La fonctionnalisation C(sp3)-H catalysée par des métaux de transitions, ouvre de nombreuses perspectives en synthèse organique, permettant des voies d'accès plus économes en atomes, et en étapes à des molécules à forte valeur ajoutée. Dans cette optique, une méthode efficace permettant l'arylation des liaisons C(sp3)-H en position α d'un groupement attracteur, plus communément appelée α -arylation a récemment fait l'objet d'une attention toute particulière de la part de la communauté scientifique. Le travail détaillé dans ce manuscrit décrit les dernières avancées de cette méthodologie, ainsi qu'une variante «β-arylation » développée au laboratoire qui constitue une évolution significative dans le domaine de l'arylation regiosélective des liaisons C(sp3)-H non activées. Dans le cadre de ce projet de thèse nous nous sommes efforcés de développer cette nouvelle réaction que nous avons pu optimiser pour l'étendre à une famille plus étendue de substrats de type amino-esters. Dans la continuité de ce travail nous avons réalisé la première réaction d'arylation migratoire sélective d'amino-esters pouvant aller jusqu'à la position η d'une chaîne alkyle linéaire. Enfin, dans le but d'accéder à de nouvelles molécules à plus haute valeur ajoutée, nous avons pu appliquer notre méthodologie aux acetals de cétènes silylés permettant de dépasser certaines limitations du système existant. Dans ce cas précis, des conditions plus douces (sans base forte) ont permis l'arylation de substrats dits sensibles et par extension la synthèse de lactones fonctionnalisées / The transition metal catalysed functionalization of C(sp3)-H bonds unlocks numerous perspectives within organic synthesis in terms of atom economical access routes to otherwise difficult to synthesise molecules. One efficient method to exact such transformations involves the exploitation of an activated C-H bond situated adjacent to an activating electron withdrawing group, allowing facile insertion of a transition metal catalyst species and subsequent functionalization with a new species (normally an aryl group). This strategy is generally termed ‘α-functionalization’. The work detailed within this manuscript describes a diversion from the classic, and well documented α-functionalization reaction, in which rearrangement steps within the catalytic cycle give rise to β- and more remote substrate functionalization. The first new methodology to be described involves a fundamental extension to the in-house developed β-arylation reaction, in which, through careful substrate and ligand choice, this methodology could be applied to achieve the functionalization of simple ester enolates in remote γ- to η - positions. The developed strategy allowed the synthesis of a small range of interesting homophenylalanine analogues, and higher homologues. The second methodology to be described involves a necessary modified protocol for the β-arylation reaction, in which silyl ketene acetals were exploited as mild metal-enolate surrogates, allowing the coupling of base-sensitive substrates. The previously described reaction scope has been extended in terms of both the electrophile and nucleophile coupling partners through the development of mild reaction conditions, which subsequently allowed application of several products towards the synthesis of lactones

Dans un contexte du développement durable, de nouvelles architectures macromoléculaires biosourcées ont été synthétisées à partir de synthons (diacides et diols) pouvant être obtenus par voies fermentaires à partir de sources carbonées issues de la biomasse. Dans un premier temps, différents copolyesters aliphatiques ont été synthétisés en masse, à l’aide d’un catalyseur organométallique à base de titane, à partir de diacides (acides succinique et adipique) et de diols (1,3-propanediol, 1,4-butanediol et 2,3-butanediol) courts. Dans un deuxième temps, des architectures macromoléculaires similaires ont été obtenues par catalyse enzymatique en solution à l’aide de la lipase B de Candida antarctica. L’influence de la longueur et de la structure des monomères sur leur réactivité en présence de la lipase a été particulièrement étudiée. Dans un troisième et dernier temps, des architectures macromoléculaires à base d’oligomères hydroxytéléchéliques d’un polyester bactérien : le poly((R)-3-hydroxybutyrate) (PHB)tels que des poly(ester-éther-uréthane)s et des copolyesters ont été obtenues soit par couplage de chaîne à l’aide d’un diisocyanate, ou par transestérification organométallique et enzymatique. Ces études ont permis d’analyser en détail l’effet de l’addition des synthons biosourcés dans les architectures macromoléculaires et notamment sur la structure cristalline, la stabilité thermique et les propriétés thermiques et optiques de ces polymères. De plus, le grand potentiel de la catalyse enzymatique pour la synthèse de polyesters et celui de l’utilisation d’oligomères de PHB pour l’élaboration de nouveaux matériaux performants ont pu être largement démontrés. / In the context of sustainable development, new biobased and aliphatic macromolecular architectures were synthesized from building blocks that can be obtained by fermentation routes using carbon sources from the biomass. First, several aliphatic copolyesters were synthesized in bulk from short dicarboxylic acids (such as succinic and adipic acids) and diols (such as 1,3-propanediol, 1,4-butanediol and 2,3-butanediol) by organometallic catalysis using an effective titanium-based catalyst. In a second time, similar macromolecular architectures were synthesized by an enzymatic process in solution using Candida antarctica lipase B as catalyst. The influence of the alkyl chain length and the structure of monomers on their reactivity toward the lipase were particularly discussed. In the third and last part, new macromolecular architectures based on hydroxytelechelic oligomers of a bacterial polyester: poly((R)-3-hydroxybutyrate) (PHB), such as poly(ester-ether-urethane)s and copolyesters, were obtained by either chain-coupling using a diisocyanate, or organometallic and enzymatic transesterification, respectively.These studies permitted to determine a close relationship between the effect of the building blocks structure integrated in the final macromolecular architectures and the intrinsic properties, such as the crystalline structure, the thermal stability and the thermal and optical properties, of these polymers. In addition, the great potential of the lipase-catalyzed synthesis of polyesters and the use of PHB oligomers for developing new high performance materials has been clearly established.

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l’utilisation d’un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d’activation C(sp3)-H, dans le but d’induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n’est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l’ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l’arylation d’esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l’optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d’une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu’il repose sur la formation d’un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d’esters simples et commerciaux avec des halogénures d’aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu’un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés. / The direct functionalization of C-H bonds represents an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group transformation, which often require multi-step sequences. In particular, transition-metal catalysis has recently emerged as a powerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. In this context, we first investigated the extension of a methodology that has been developed in our laboratory for the synthesis of benzocyclobutenes via C(sp3)-H activation, to non aromatic compounds. Substrates have been synthesized in order to be evaluated in the reaction to form cyclobutenes or cyclobutanes. The process was not selective and several by-products were formed via pericylic reactions or rearrangements of the intermediate palladacycle. Our research has also focused on a conceptually new palladium catalyzed β-C-H arylation of carboxylic esters method. The investigations consisted of a complete optimization of the reaction conditions, an evaluation of the scope and elucidation of the mechanism. It was found that this type of [bêta]-arylation is mechanistically related to α-arylation because it involves the formation of a palladium-enolate. Computational studies (DFT calculations, C. Kefalidis et E. Clot) confirmed the proposed mechanism. Our strategy allowed a mild and efficient intermolecular arylation reaction from aryl halides bearing an ortho electronegative group, giving rise to a range of synthetically useful functionalized carboxylic esters such as phenylalanine analogues and new fluorinated building blocks.

Des poly(liquides ioniques) (PILs) arrangés sous la forme de copolymères statistiques,de nanoparticules à chaine unique ou bien sous la forme de copolymères à blocs autoassemblés ont été employés comme précurseurs de carbènes N-hétérocycliques (NHC)s à des fins de catalyses organiques ou organométalliques. L’introduction d’anions acétate dans des unités PIL dérivés d’imidazolium permet la génération in situ de NHCs actifs en catalyse. Les nanoparticules composées d’une chaine unique polymère repliée sur elle-même (SCNP) ont été spécialement conçues selon deux stratégies impliquant, d’une part, une réaction d’autoquaternisation entre groupements fonctionnels antagonistes portés par la chaine et, d’autre part, une réaction de complexation organométallique à l’aide d’un sel de palladium. Dans lesdeux cas, les chaines polymères ont été obtenues par polymérisation contrôlée (méthode RAFT). Les copolymères à blocs amphiphiles comportant un bloc PIL fonctionnalisé par du palladium ont été synthétisés par polymérisation RAFT et auto-assemblés dans l’eau sous forme de micelles.Un effet de confinement des sites catalytiques a clairement été démontré à travers des réactions de catalyse pour les couplages de Suzuki et de Heck dans l’eau, avec un gain cinétique très net par rapport à des homologues non micellisés, en plus d’une grande facilité de recyclage de ces supports micellaires.Enfin, des copolymères à blocs à base de PIL-benzimidazolium à contre anion bis(trifluoromethane)-sulfonylimide de lithium ont été développés comme agents dopants conducteurs ioniques de matrices structurantes PS-b-PEO. Des mélanges configurés en films minces avec une quantité minimale d’agent dopant ont conduit dans certaines conditions à des valeurs optimales de conductivité ionique grâce à une nano structuration des films à longue distance. / Poly(ionic liquid)s (PILs) in the form of random copolymers, single chain nanoparticles(SCNPs), or self assembled block copolymers have been used as N-heterocyclic carbenes(NHCs) precursors for the purpose of organic and organometallic catalysis. Introducing acetate derivative counter anion in imidazolium based PIL units enable in situ generation of catalyticallyactive NHC. SCNPs have been specially designed along two strategies including, firstly, a self quaternization reaction involving two antagonists groups supported on to the polymer chain and,secondly, an organometallic complexation featuring palladium salt. Both polymeric precursors were obtained using RAFT as controlled polymerization method. Amphiphilic block copolymers composed of a PIL block functionalized by palladium have been synthesized by RAFT and self-assembled in water, leading to micellar structures. Confinement effect has been demonstrated through Suzuki and Heck coupling in water showing kinetic gain compared to molecular homologue in addition to an easier recycling method.Finally, PIL-benzimidazolium based block copolymers with lithium bis(trifluoromethane)-sulfonylimide anion have been developed as ionic conductor doping agent for PS-PEO matrix. Thin films blends with minimum doping agent amount led to optimum ionic conductivity owing tolong range order.