Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 88-93 [71 réf.].

Les mécanismes neurologiques responsables du déclenchement et de l'homéostasie du sommeil, et du sommeil paradoxal (SP) en particulier, sont l'objet d'un nombre toujours plus important d'études du fait notamment de l'attention croissante portée aux pathologies associées. Les travaux rapportés dans cette thèse s'inscrivent parfaitement dans cette dynamique puisqu'ils ont pour objectif de mieux caractériser les populations neuronales mises en jeu dans la régulation du SP ainsi que leurs interactions. Dans cette optique, nous avons combiné différentes approches techniques complémentaires à savoir : neuroanatomie fonctionnelle, polysomnographie et pharmacologie sur animal libre de se mouvoir. Nous avons ainsi pu démontrer pour la première fois la nature glutamatergique des neurones du SLD, région pontique jouant un rôle central dans la mise en place du SP. De plus, s'il est généralement admis que ces neurones du SLD sont sous le contrôle de neurones GABAergiques situés au niveau de la partie ventrolatérale de la substance grise périaqueducale (VLPAG), le contrôle de ces derniers est encore soumis à controverse. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent fortement que l'aire latérale de l'hypothalamus (LH) serait responsable de ce contrôle et donc de celui du SP. En effet, la LH est l'afférence majeure à la VLPAG activée lors d'une hypersomnie de SP. En outre, son inactivation par application locale de muscimol entraine la disparition totale du SP et l'activation des neurones GABAergiques de la VLPAG projetant sur le SLD. En parallèle, nous avons étudié le rôle du noyau réticulé paragigantocellulaire dorsal (DPGi) dans la genèse du SP. Bien que le DPGi fût déjà connu pour être responsable de l'inhibition du locus coeruleus (LC) durant les phases de SP, nous apportons ici un certain nombre d'arguments suggérant que le DPGi pourrait être responsable de l'inhibition, non seulement du LC, mais également de l'ensemble des neurones adrénergiques et noradrénergiques. Cela suggère donc que ce noyau joue également un rôle majeur dans la régulation du SP. Les données rapportées dans cette thèse permettent donc de mieux appréhender les mécanismes neuronaux contrôlant la survenue et la régulation du SP. En particulier, ils apportent de nouvelles données en faveur d'un rôle central de l'hypothalamus dans la régulation du SP puisqu'il constituerait le générateur principal de cet état.

Les mécanismes neurologiques responsables du déclenchement et de l’homéostasie du sommeil, et du sommeil paradoxal (SP) en particulier, sont l’objet d’un nombre toujours plus important d’études du fait notamment de l’attention croissante portée aux pathologies associées. Les travaux rapportés dans cette thèse s’inscrivent parfaitement dans cette dynamique puisqu’ils ont pour objectif de mieux caractériser les populations neuronales mises en jeu dans la régulation du SP ainsi que leurs interactions. Dans cette optique, nous avons combiné différentes approches techniques complémentaires à savoir : neuroanatomie fonctionnelle, polysomnographie et pharmacologie sur animal libre de se mouvoir. Nous avons ainsi pu démontrer pour la première fois la nature glutamatergique des neurones du SLD, région pontique jouant un rôle central dans la mise en place du SP. De plus, s’il est généralement admis que ces neurones du SLD sont sous le contrôle de neurones GABAergiques situés au niveau de la partie ventrolatérale de la substance grise périaqueducale (VLPAG), le contrôle de ces derniers est encore soumis à controverse. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent fortement que l’aire latérale de l’hypothalamus (LH) serait responsable de ce contrôle et donc de celui du SP. En effet, la LH est l’afférence majeure à la VLPAG activée lors d’une hypersomnie de SP. En outre, son inactivation par application locale de muscimol entraine la disparition totale du SP et l’activation des neurones GABAergiques de la VLPAG projetant sur le SLD. En parallèle, nous avons étudié le rôle du noyau réticulé paragigantocellulaire dorsal (DPGi) dans la genèse du SP. Bien que le DPGi fût déjà connu pour être responsable de l’inhibition du locus coeruleus (LC) durant les phases de SP, nous apportons ici un certain nombre d’arguments suggérant que le DPGi pourrait être responsable de l’inhibition, non seulement du LC, mais également de l’ensemble des neurones adrénergiques et noradrénergiques. Cela suggère donc que ce noyau joue également un rôle majeur dans la régulation du SP. Les données rapportées dans cette thèse permettent donc de mieux appréhender les mécanismes neuronaux contrôlant la survenue et la régulation du SP. En particulier, ils apportent de nouvelles données en faveur d’un rôle central de l’hypothalamus dans la régulation du SP puisqu’il constituerait le générateur principal de cet état. / A growing number of studies investigate the neurological mechanisms responsible for paradoxical sleep (PS) genesis and homeostasis. The work presented in this thesis aims to better characterize the neuronal populations implicated in PS regulation and their interrelations. To this purpose, we combined complementary techniques such as functional neuroanatomy, polysomnography and pharmacological approaches on freely moving animals. We thus demonstrated for the first time the glutamatergic nature of SLD neurons which are known to be responsible for muscle atonia and cortical activation characterizing PS. Moreover it is well established that SLD neurons are inhibited by GABAergic cells located inside the ventrolateral part of the periaqueductal gray (VLPAG). Consequently, the control of theses neurons, a crucial step for PS genesis is still a matter of debate. The results we obtained strongly suggest that the lateral hypothalamus (LH) would be responsible for this control and thus for PS. Indeed, LH is the main activated afferent to VLPAG during PS-hypersomnia and its inhibition by muscimol application totally suppresses PS and activates VLPAG GABAergic cells projecting to SLD. We also analyzed the implication of the dorsal part of the paragigantocellular reticular nucleus in PS regulation. Even if it was known that DPGi is responsible for locus coeruleus (LC) inactivation during PS, we brought new evidences showing that DPGi would actually inhibits all noradrenergic and adrenergic cells and not only LC suggesting that DPGi could be of importance for PS genesis. All our data allow us to better understand the PS neuronal network and suggest that, contrary to the classical view that PS is generated by the pons, LH would be the primary PS generator.

La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare caractérisée par une hypersomnolence diurne et des cataplexies - pertes de tonus musculaire pendant l'éveil provoqué par une émotion forte. Chez l'homme, la NT1 est due à la mort spécifique et postnatale des neurones à orexine (Orex) promoteurs de l'éveil, et est considérée comme une pathologie de l'éveil. Toutefois, les observations cliniques suggèrent une dérégulation du sommeil paradoxal (SP) dans cette pathologie. Les patients NT1 ont une latence d'apparition du SP très courte et de fréquents endormissements en SP. De plus, la similitude entre l'atonie musculaire de la cataplexie et celle caractéristique du SP nous mène à penser que la narcolepsie serait également une pathologie du SP. Cette hypothèse a été testée à travers deux études menées sur un modèle murin de narcolepsie : la souris Orex-KO. Dans une 1ère étude nous avons objectivé que malgré une régulation homéostasique du SP intacte, la souris Orex-KO a une propension élevée à faire du SP pendant la phase active. Nous avons alors suggéré un nouveau rôle pour le neuropeptide Orex, celui d'inhibition du SP. Puis, nous avons cherché à déterminer si le réseau neuronal de l'atonie musculaire du SP était recruté pendant les cataplexies. Nos données suggèrent que contrairement à l'hypothèse généralement admise, les neurones glutamatergiques du noyau sublatérodorsal (SLD) ne sont pas suffisants à la mise place des cataplexies et ne seraient que partiellement impliqués dans ce symptôme. Ce travail de thèse a permis de mieux comprendre le rôle des Orex dans la NT1, et d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes neurobiologiques de la cataplexie / Narcolepsy type 1 (NT1) is a rare neurological disease characterized by an excessive daytime sleepiness and episodes of cataplexy – a sudden loss of muscular tone triggered by strong emotions during wakefulness. In humans, NT1 is due to the specific and postnatal loss of orexin (Orex) neurons involved in wake promotion. It led to describe NT1 as a wake disease. However, clinical observations have suggested a disrupted regulation of paradoxical (or REM) sleep in narcolepsy. Indeed, NT1 patients have shorter latency to enter REM sleep and frequent sleep onset in REM sleep. More, muscular atonia observed in cataplexy is one of the main feature of REM sleep. Together, those data led to the hypothesis that narcolepsy would be also a REM sleep disease. We’ve investigated this hypothesis in two different studies performed on a recognize model of murine narcolepsy: the Orex-KO mouse. In a 1st study, we found that despite an intact REM sleep homeostasic regulation, Orex-KO mice had an increased REM sleep propensity during active phase. We’ve suggested a new role of REM sleep inhibition for the neuropeptide Orex. Then, we aimed to determine whether REM sleep atonia and cataplexy shared the same neuronal network. In contrast to the currently admitted hypothesis, we demonstrate that glutamatergic neurons of the sublaterodorsal nucleus (SLD) are not sufficient to generate cataplexy, and are only partially involved in this symptom. Taken together, data harvested during this thesis help us to better understand the role of Orex in NT1 and to improve our knowledge about the neurobiological mechanisms of cataplexy