Les propriétés de la matrice extracellulaire (MEC) incluant la rigidité et la composition sont modifiées avec la progression tumorale dans le cancer de la prostate (PCa). De plus, ces propriétés affectent le risque de métastase des tumeurs. Toutefois, l'évolution de la composition dans la MEC tumorale n'est toujours pas caractérisée. Ce manquement dans la théorie impacte l'efficacité des thérapies actuelles. Ainsi, ce projet a pour but de caractériser l'évolution de la composition de la matrice extracellulaire (MEC) tumorale et d'évaluer l'impact conjoint de la rigidité et la composition sur la réponse des cellules en fonction de leur potentiel invasif. La composition en collagène (COL) et en fibronectine (FN) de tissus prostatiques murins cancéreux a été analysée. De plus, la réponse cellulaire à des matrices de différentes rigidités et compositions en COL et FN a été quantifiée en utilisant des lignées cellulaires à potentiel invasif variable. L'expression protéique des intégrines de surface de ces lignées a aussi été étudiée. Nos résultats démontrent une augmentation de l'expression de COL dans les tissus possédant des microinvasions et un maintien du ratio COL/FN tissulaire à bas potentiel invasif. De plus, les cellules invasives et non-invasives ont des réponses cellulaires plus importantes en présence d'une matrice de COL ou de FN respectivement. Les cellules localement invasives ont un phénotype intermédiaire répondant aux deux types de matrice. Les cellules ont une amplification de leur réponse à la rigidité lorsqu'en présence de leur matrice de prédilection. De ce fait, ces résultats démontrent un impact conjoint des propriétés de la MEC sur la réponse cellulaire selon leur potentiel invasif. Toutefois, l'expression des intégrines de surface ne semble pas être la cause de cette réponse différentielle. Ainsi, il serait possible d'utiliser l'évolution des propriétés de la MEC caractérisées pour développer de nouvelles techniques de pronostic.

Au Canada et partout dans le monde, le cancer du sein est un enjeu de taille en santé publique. L'exposition élevée à l'estradiol (E2) est considérée comme un facteur de risque majeur du cancer du sein. La synthèse de cette hormone est catalysée par la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD), en particulier la 17β-HSD de type 1 (17β-HSD1) qui utilise le NADPH comme cofacteur et catalyse la conversion de l'estrone (E1) en E2. Le signal d'E2 est médié par le récepteur d'estrogène, une fois ce dernier activé par E2, on constate une stimulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. Différents inhibiteurs sont utilisés en clinique pour bloquer la synthèse finale d'E2. Cependant aucun inhibiteur de la 17β-HSD1 n'est encore utilisé en clinique malgré l'importance de cette enzyme dans la conversion de l'E1 en E2. Ceci est certainement dû au fait que les inhibiteurs de la 17β-HSD1 sont des dérivés d'E2 d'où la difficulté d'éliminer complètement l'activité estrogénique non desirée. Dans nos travaux, nous avons tenté d'inhiber l'activité ou l'expression de la 17β-HSD1 pour étudier son effet sur la régulation du profil protéique et génomique, sur le cycle cellulaire et sur l'invasion cellulaire des cellules cancéreuses MCF7 et T47D. Nos résultats montrent que l'inhibition de la 17β-HSD1 module l'expression de diverses protéines impliquées dans la prolifération cellulaire tels que la tumor protein D54, dans le cycle cellulaire tels que la 14-3-3 epsilon et la tumor protein D53, et dans l'invasion cellulaire tels que la nm23. Aussi, l'inhibition de la 17β-HSD1 dans les cellules T47D régule l'expression des gènes impliqués dans le transport (RANBP3L, APOD), la liaison d'ADN (HIST1H2BM), le traitement de l'antigène et la présentation de l'antigène de peptide ou de polysaccharide par l'intermédiaire du CMH de classe II (HLA- DQA2), la régulation transcriptionnelle (TP63) et dans l'adhérence cellulaire (CD36). Au niveau des deux lignées cellulaires utilisées T47D et MCF7, l'inhibition de la 17β-HSD1 diminue la prolifération cellulaire, la formation d'E2, l'invasion et la migration cellulaire et mène aussi à l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1. Nos résultats montrent l'importance majeure de l'inhibition de la 17β-HSD1 dans un contexte de cancer du sein estrogéno-dépendant. Le cancer du sein est aussi une pathologie génétique associée à des modifications quantitatives et /ou iv qualitatives des gènes tels que le gène codant pour la tropomyosine (Tm). Il a été démontré que l'expression de la Tm1 est perdue dans les cellules cancéreuses métastatiques du sein. Mon deuxième projet de recherche consistait à étudier l'effet de la phosphorylation de la tropomyosine 1 alpha sur la prolifération, l'adhérence, la formation de colonies et la migration des cellules cancéreuses du sein MDA-MB231. Pour cet effet des transfectants MDA-MB231 stables exprimant soit la Tm-1α sauvage, soit la Tm-1α mutante non-phosphorylable (Ser283Ala) ou encore la Tm-1α mutante pseudophosphorylée (Ser283Glu) ont été générés. Nos résultats montrent que les cellules exprimant la forme phosphomimétique (pseudo-phosphorylée) de la Tm1 S283E/Tm1 sont caractérisées par une adhérence accrue au substrat. Aussi, la migration transendothéliale et la migration dans un essai de cicatrisation de ces cellules est réduite par rapport aux cellules parentales ou ceux exprimant la forme non-phosphorylable de la Tm1 (S283A). En outre, nous avons constaté que les cellules exprimant les mutants S283A forment plus de colonies en agar mou que ceux exprimant les mutants S283E, montrant ainsi que la phosphorylation de la Tm1 sur la Ser283 contribue à ses propriétés anti-tumorales.

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