Les syndromes progéroïdes regroupent un ensemble de pathologies caractérisées par un vieillissement précoce et accéléré. Le syndrome le plus connu et étudié est la progéria de Hutchinson-Gilford dont l'incidence est de 1 cas sur 8 millions ce qui en fait une maladie très rare. Nous avons étudié trois symptômes progéroïdes dont le syndrome HGPS, un syndrome HGPS-like ainsi qu'un syndrome APS. Ces pathologies ont de nombreux symptômes en commun dont une ostéolyse, une lipodystrophie, ainsi qu'une atteinte cardiovasculaire. Ces trois syndromes sont provoqués par différentes mutations du gène LMNA qui code pour les Lamines A et C. Nous avons utilisé le modèle des iPSCs afin d'étudier in vitro la physiopathologie de ces trois syndromes en les comparant à des cellules contrôles. Les cellules dérivées de la voie mésenchymateuse étant majoritairement altérées dans ces pathologies, nous avons créé des modèles in vitro d'étude de la différentiation en MSCs. De plus, ces patients présentant des altérations arterio-veineuses, nous avons analysé la différenciation en VSMCs. Le phénotype des ces cellules a été analysé et les profils transcriptomiques comparés pour les différentes lignées. Des gènes communs, impliqués dans le stress oxydatif et dans des systèmes de réparation géniques ont été retrouvés comme étant altérés. De plus, nous avons mis en évidence des altérations de voies de signalisation indispensables à la survie et à la prolifération cellulaire en comparant les cellules progéroïdes aux contrôles. Certaines de ces voies biologiques ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des symptômes observés chez ces patients. / Progeroid syndromes are a group of pathologies characterized by accelerated and early aging. One of the most studied of these diseases is HGPS, with an estimated incidence of 1 in 8 millions birth making it an extremely rare disease. We focused our attention on three different progeroid syndromes including classic HGPS, a HGPS-like and an atypical progeroid syndrome. These pathologies share many symptoms, including osteolysis, lipodystrophy, and cardiovascular alterations. These 3 syndromes are caused by 3 different mutations in the LMNA gene that encodes A- and C-type lamins, inducing production of a truncated Lamin A in HGPS and HGPS-like and production of a mutated Lamin with a p.T528M substitution in APS. We produced hiPSCs to create a model of these different diseases and investigate in vitro the physiopathology of these syndromes by comparing them to control cells. Cells derived from mesenchymal stem cells being the most impaired type of tissue, we established in vitro models in order to study the differentiation of hiPSCs into MSCs. In addition given the massive cardiovascular defects in these patients, we also investigated differentiation toward the VSMCs. Cell phenotypes were carefully characterized and we compared the transcripttomic profile of the different cell types. We identified dysregulation in genes involved in oxidative stress response and in DNA repair in progeroid cells. In addition, pathways essential for cell survival and proliferation are also modified when comparing progeroid and controls cells. Altogether, these results might explain some of the symptoms observed in progeroid patients but also reveal pathways involved in ageing.

Le syndrome d’Andersen est une maladie rare et associée à la perte de fonction du canal potassique Kir2.1. Afin d’étudier sa physiopathologie, nous avons généré et caractérisé des cellules souches pluripotentes induites (iPS) contrôle et Andersen. Nous avons ensuite différencié ces cellules iPS en cellules souches mésenchymateuse (MSC). Les cellules MSC de patients présentent une capacité de différenciation en ostéoblastes et en chondrocytes diminuée par rapport aux cellules contrôle. En effet, la production de matrice extracellulaire et l'expression des master gènes des différenciations osseuses et cartilagineuses, est réduite chez les patients. Ces travaux de thèse montrent que le canal Kir2.1 est essentiel au développement osseux. Les défauts de différentiation observés pourraient expliquer les dysmorphies associées avec le syndrome d’Andersen. / Andersen's syndrome is a rare disorder associated with a Kir2.1 potassium channel loss of fuction. To study the pathophysiology, we have generated and characterized induced Pluripotent Stem cells (iPS) from control and patient cells. We have then differentiated those iPS cells into mesenchymal stem cells (MSC). Patient's MSc have a lower osteoblastic and chondrogenic differnciation ability compared to control cells. Indeed, extracellular matrix production and master gene expression of osteoblastic and chondrogenic differenciation are reduced in patient’s cells. Alltogether, these results shown that Kir2.1 channel is required for bone developement. The differenciation defects saw in patient cells could explain the Andersen's syndrome associated dysmorphies.