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Etude des mécanismes impliqués dans la reprogrammation de cellules cancéreuses non-souches en cellules souches cancéreuses induite par les radiations ionisantes dans le cancer du sein / Study of mecanisms involved in reprogramming of non cancer stem cells into cancer stem cells induced by ionizing radiation in breast cancer

Bailleul, Justine 05 June 2018 (has links)
L'identification des cellules souches cancéreuses (CSC) dans les tumeurs hématologiques et solides a conduit à de nombreuses études fondamentales et translationnelles. Les cellules cancéreuses présentent cependant une certaine plasticité. En effet, les cellules cancéreuses non souches (non-CSC) différenciées peuvent générer des CSC en réponse à divers stimuli. Ainsi, la radiothérapie (RT) entraîne l'induction de CSC à partir de non-CSC, in vitro. Cette reprogrammation pourrait participer aux résistances aux traitements et aux récidives. Malgré tout, les mécanismes à l'origine de la reprogrammation restent méconnus, et il paraît essentiel d'identifier des cibles pour prévenir l'apparition de CSC. Pendant ma thèse, j'ai montré que le milieu de non-CSC irradiées induit la reprogrammation en CSC mammaires. J'ai pu voir que la RT entraîne la sécrétion spécifique de chimiokines, dont CXCL1 et CCL5. Leur inhibition et le traitement par protéine recombinante ont permis de montrer l'implication de CXCL1, CCL5 et leurs récepteurs dans la reprogrammation in vitro. De plus, l'inhibition in vivo de CXCL1 et CCL5, combinée à la RT dans un modèle murin de xénogreffes induit une augmentation de la survie. Enfin, l'analyse transcriptomique des bases de données cliniques a démontré une corrélation entre l’expression des chimiokines et leurs récepteurs avec des signatures de CSC et de sous-types plus agressifs dans le cancer du sein, et une survie sans métastases diminuée. Mes résultats indiquent un rôle des chimiokines dans la reprogrammation de non-CSC en CSC et qu'elles peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques, en combinaison avec les traitements traditionnels. / Cancer stem cells (CSCs) identification in hematologic and solid tumors has paved the way to many fundamental and translational studies. However, recent studies have highlighted cancer cells plasticity. Indeed, differentiated non-cancer stem cells (non-CSCs) can generate CSCs upon various stimuli. In particular, radiotherapy (RT) induces CSCs from non-CSCs, in vitro. This reprogramming could be involved in treatments resistance and recurrence risk. Nevertheless, reprogramming mechanisms remain unknown, and identification of new targets seems essential to prevent CSC emergence. During my PhD thesis, I have shown that media from irradiated non-CSCs induces mammary CSC reprogramming. I have demonstrated that RT lead to specific chemokines secretion, as CXCL1 and CCL5. Inhibition and recombinant proteins treatments allowed me to demonstrate the involvement of CXCL1, CCL5 and their receptors in in vitro reprogramming. Moreover, in vivo inhibition of CXCL1 and CCL5, combined with RT, lead to an increased survival, in a xenografted mouse model. Finally, transcriptomic analysis of chemokines and receptors expression from clinical databases has shown a correlation with signatures of CSCs and more agressive breast cancer subtypes, as well as a decreased metastasis-free survival. These findings denote the involvement of chemokines in non-CSCs reprogramming into CSCs in breast cancer, and the potential of chemokines to constitute new therapeutics targets, in combination with conventional anti-cancer treatments.
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Les cellules souches et la pulpe dentaire

Renard, Emmanuelle Alliot-Licht, Brigitte. January 2005 (has links) (PDF)
Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 74-82 [92 réf.].
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Etude des effets du NGF et du proNGF sur les cellules souches du cancer du sein / Study of NGF and proNGF effects on breast cancer stem cells

Tomellini, Elisa 25 October 2013 (has links)
Malgré d’importants progrès en recherche fondamentale et clinique, le cancer du sein reste à ce jour le premier cancer féminin en termes d’incidence et de mortalité. Parmi les facteurs contribuant à son développement, notre laboratoire a mis en évidence le rôle des neurotrophines, en particulier le NGF (Nerve Growth Factor) et son précurseur (proNGF). D’autre part, les études récentes ont permis de démontrer l’importance des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la tumorigenèse et dans les phénomènes de résistance thérapeutique et de métastase. Mon projet de thèse avait pour but d’étudier les effets du NGF et du proNGF sur la régulation des CSC de sein et d’évaluer la conséquence sur le développement tumoral. Nous avons pu démontrer que le NGF et le proNGF sont capables d’enrichir la population de CSC dans plusieurs lignées de cellules épithéliales mammaires cancéreuses. Cet enrichissement est lié à la surexpression de plusieurs facteurs de transcription essentiels dans le maintien de la pluripotence des cellules souches. Les expériences de tumorigenèse chez les souris montrent que les cellules cancéreuses de sein MCF-7 cultivées en présence de NGF et de proNGF présentent une tumorigenèse accrue comparée aux cellules contrôles. De façon intéressante, seul le traitement au NGF induit la formation de métastases dans cerveau, poumons et foie, ainsi que une transition épithélio-mésenchymateuse. Ces travaux ont permis de monter que le NGF et le proNGF agissent sur le compartiment des CSC et contribuent à la régulation de la plasticité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. / Despite significant advances in cancer research and treatment, breast cancer remains one of the leading causes of cancer-related death in women. NGF (Nerve Growth Factor) and its precursor (proNGF) are overexpressed in breast cancer cells, where they exert a mitotic, anti-apoptotic and pro-invasive effects through an autocrine loop. In the last few years, a raising number of experimental data indicate the importance of “cancer stem cells” (CSC) in tumour development, metastasis and resistance to therapies.The objective of my thesis was to evaluate the influence of NGF and proNGF on breast CSC biology and to determine their consequences on tumour development. We demonstrated that NGF and proNGF are able to enrich for CSC in several breast cancer cell lines. This enrichment is connected to the overexpression of several transcription factors essential for stem cells self-renewal and pluripotency. Tumorigenicity assays in SCID mice proved that cells from MCF-7 cell line cultured with NGF or proNGF are more tumorigenic than the control condition. Nevertheless, only cells pre-treated with NGF were able to develop metastases in brain, lung and liver and to go through an epithelial-to-mesenchymal transition, demonstrating that NGF and proNGF induce their effects through different signaling pathways. Taken together, our results have shown that NGF and proNGF contribute to the regulation of stem cells’ plasticity in vitro and in vivo. Future perspectives concern the comprehension of involved molecular mechanisms in order to better understand their implication in breast cancer development.
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Développement d’un système rapporteur de la plasticité des cellules cancéreuses du sein / Development of breast cancer cells plasticity reporter system

Bidan, Nadège 21 October 2019 (has links)
Selon le modèle hiérarchique, seule une sous-population tumorale, les CSC (cellules souches cancéreuses), est capable de générer une tumeur. Ces CSC possèdent des caractéristiques communes aux cellules souches normales comme la capacité d’autorenouvellement illimité et de différenciation. Plusieurs études ont montré que des traitements anti-tumoraux pouvaient générer des CSC à partir de cellules cancéreuses non souches. Ce mécanisme de reprogrammation pourrait donc être une cause majeure des échecs thérapeutiques et des récidives. Actuellement, il est impossible de différencier les CSC préexistantes des CSC induites (iCSC) suite à la reprogrammation. En effet, ces populations possèdent toutes deux les mêmes propriétés «souches» et sont identifiées par les mêmes marquages conventionnels. De plus, faute de marqueurs de reprogrammation, les études ne permettent pas un suivi dynamique de la plasticité cellulaire. Il est donc impératif de disposer de moyens spécifiques permettant l’identification de manière différentielle des CSC préexistantes et des iCSC pour l'étude de l’implication de la reprogrammation suite aux traitements. Dans le cadre de ce travail de thèse, j’ai mis en évidence que le promoteur de l’ALDH1A1 pouvait être un marqueur de l’activité des CSC. Les cellules identifiées par ce marqueur présentent des propriétés d’autorenouvellement, de différenciation, de résistances aux thérapies et de tumorigenèse in vivo. Le suivi de ces cellules par fluorescence a également permis de visualiser le phénomène de reprogrammation en temps réel suite à l’irradiation. Tout comme il a permis de mettre en évidence le plus fort potentiel d’extravasation de ces cellules dans un modèle de puces mimant un microvaisseau. J’ai ainsi par la suite construit un vecteur d’expression inductible basé sur l’activité de ce promoteur afin de suivre de manière dynamique les différentes populations cellulaires : non CSC, CSC préexistantes et iCSC. Ce vecteur se compose de plusieurs systèmes, notamment le système inductible TetON, le système CRE-loxP et le système de recombinaison Flp/FRT permettant le suivi des populations cellulaires par fluorescence. Mes travaux de thèse ont ainsi permis la génération d’outils utilisables pour le suivi dynamique des CSC et des CSC induites par les thérapies. / Many solid cancers are thought to be organized hierarchically with a small number of cancer stem cells (CSCs) able to re-grow a tumor while their progeny lacks this feature. These CSCs are associated with radioresistance. Recent studies have revealed that non-cancer stem cells may undergo dedifferentiation subsequently obtaining the phenotype and functions of CSCs. Indeed, ionizing radiation reprogrammed differentiated breast cancer cells into induced cancer stem cells (iCSCs). This mechanism of reprogramming can contribute to relapse. CSCs and iCSCs cannot be distinguished as they share the same stem cell-like properties. Breast CSCs can be isolated based on their high ALDH1 activity while iCSC studies require originally sorting of ALDH1-negative cells. Such studies are limited to in vitro experiments. In vivo reprogramming studies require designing a specific CSC and iCSC identification system.During my PhD thesis, I showed that ALDH1A1 promoter can be used to identify cells with CSC. The cells identified by fluorescent protein in which expression is controlled by ALDH1A1 promoter possess self-renewal and differentiation properties. They also exhibited higher capacity to form tumors, and an increased resistance to anticancer therapies. Monitoring of these cells by fluorescence tracking facilitated the visualization of reprogramming phenomenon in real time following the irradiation. In addition, we were able to observed the strongest extravasation potential of these cells in a microvessel mimicking chip model. I have subsequently constructed an inducible expression vector based on the activity of this promoter in order to dynamically follow the different cell populations: non-CSCs, pre-existing CSCs and iCSCs. This vector consists of several systems, including the inducible TetON system, the CRE-loxP system and the Flp / FRT recombination system for monitoring cell populations by fluorescence. My thesis work has thus enabled the generation of tools that can be used for the dynamic monitoring of CSCs and CSCs induced by therapies.
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Étude de la différenciation des cellules souches hématopoiétiques dans différents environnements

Çelebi, Betül January 2012 (has links)
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques de sang de cordon ombilical ne s'est pas révélée être favorable pour la reprise des neutrophiles et des plaquettes. L'expansion des cellules hématopoïétiques (CD34+) et leur différenciation en mégacaryocytes (MKs) ont été optimisées dans notre laboratoire. Par contre, l'expansion des MKs avec des cocktails de cytokines atteint rapidement un plateau. Pour pallier ce problème, de nouvelles stratégies doivent être étudiées pour augmenter l'expansion des cellules CD34+ et MKs ex vivo. L'objectif principal de ce projet était de maximiser l'expansion des progéniteurs myéloïdes et MKs en amplifiant les cellules CD34+ en présence de cellules et/ou protéines normalement présentes dans la moelle osseuse (MO) et pour éventuellement améliorer la reprise hématopoïétique à court terme après transplantation. Plusieurs stratégies ont été proposées pour ce projet de doctorat afin de favoriser les expansions des progéniteurs myéloïdes et MKs en présence des cocktails de cytokine : de développer un environnement endostéale en introduisant la co-culture avec les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) de la MO, d'évaluer aussi différentes protéines de la matrice extracellulaire (MEC) afin de stimuler la croissance ex vivo, et de développer un bioréacteur qui recrée partiellement un microenvironnement similaire à la MO in vitro. Les résultats ont démontré que l'expansion des progéniteurs hématopoïétiques (PHs) était généralement meilleure dans les conditions qui ne nécessitent pas de contact avec des CSMs irradiées. Cette étude démontre pour la première fois que les CSMs se différencient en pseudo-ostéoblastes après irradiation (14 Gray) ce qui affecte la sécrétion de la neurotrophine-3 et de 1' insuline growth factor binding protein-2, afin de promouvoir l'expansion des PHs. Deuxièmement, nos résultats avec les protéines de la MEC ont démontré que l'utilisation du mélange protéique 4MECp (collagène type I et IV, laminine, fibronectine) permet aussi augmenter l'expansion des PHs. Finalement, nous avons conçu et validé un système de co-culture avec circulation en trois dimensions qui a favorisé l'expansion des PHs. En conclusion, cette étude de doctorat démontre que recréer partiellement la MO in vitro peut améliorer l'expansion des PH myéloides et mégacaryocytaires à partir de cellules CD34+. Cette étude confirme aussi l'importance qu'ont les CSMs, ostéoblastes et protéines MEC sur la différenciation et la prolifération des PHs.
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Analyse génotypique et fonctionnelle des cardiomyocytes issus de la différenciation précoce des cellules souches embryonnaires murines

Dagouassat, Maylis Jourdon, Philippe. January 2006 (has links)
Thèse de doctorat : Médecine. Biologie cellulaire : Université de Nantes : 2006. / Bibliogr.
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Anémie de Fanconi : thérapie génique par les cellules souches hématopoïétiques /

Habi, Ouassila. January 2008 (has links)
Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 287-289. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.
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Expression des gènes Fanconi et Notch dans les cellules hématopoïétiques /

Aubé, Michel. January 2003 (has links)
Thèse (M.A.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 69-75. Publié aussi en version électronique.
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Variation régionale dans la localisation des cellules souches de la cornée /

Deschambeault, Alexandre. January 2003 (has links)
Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 120-157. Publié aussi en version électronique.
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Étude du rôle de l’ARN Tuna dans le contexte de pluripotence des cellules souches

Héricher, Gaultier January 2020 (has links)
Le développement embryonnaire est un processus complexe finement régulé spatio-temporellement par de nombreux acteurs, qu’ils soient ADN, ARN ou protéines. De récents résultats suggèrent un rôle clef dans le développement et les maladies pour une sous-catégorie des ARNs impliqués dans ces mécanismes, les longs ARNs non-codants (lncRNAs). Caractérisés par leur incapacité à produire des protéines, ils sont difficiles à étudier par leur manque de conservation en séquence et leur expression tissu-spécifique. Ici, nous étudions un lncRNA conservé, Tuna (Tcl1 Upstream Neuron-Associated lncRNA), nécessaire au maintien de l’état pluripotent des cellules souches et essentiel à leur différenciation en neurones. Toutefois, les mécanismes dans lesquels cet ARN est impliqué restent inconnus. Pour y répondre, nous avons analysé des données de séquençage d’ARN de différenciation neuronale d’ESCs murines. Nous avons identifié deux nouvelles isoformes spécifiquement exprimées dans les ESCs, sht.Tuna et alt.Tuna. Cette dernière est le résultat de l’épissage alternatif de l’exon 1 de Tuna. Cet épissage alternatif est également observé chez l’humain, démontrant une conservation du traitement de l’ARN entre la souris et l’Homme. Ces deux isoformes sont plus courtes d’environ 1,5kb à l’extrémité 3’ que le transcrit prédit de Tuna (full.Tuna). En effet, l’isoforme full. Tuna n’a pas pu être détectée dans les ESCs, et la surexpression de sht.Tuna a permis d’améliorer la reprogrammation vers l’état pluripotent. Ceci suggère que le rôle de Tuna est mécanistiquement différent dans les ESCs et les neurones. D’autre part, Tuna présente une région hautement conservée (~200bp) contenant un potentiel cadre de lecture pour un peptide de 48 acides aminés, détectable par surexpression de constructions tagguées FLAG. La mutation du codon AUG de cette séquence codante a abrogé l’effet de l’ARN sur la reprogrammation. Ceci implique un rôle du peptide dans l’acquisition de la pluripotence. Par ailleurs, Tuna a été détecté dans les fractions poly-ribosomales et cytoplasmiques d’ARN, supportant son éventuel potentiel codant. Ensemble, ces résultats démontrent que l’épissage alternatif et le potentiel codant d’un locus propre à un lncRNA est complexe et que cet ARN pourrait avoir de multiples fonctions dépendantes de l’état cellulaire / Embryonic development is a complex process finely regulated in time and place by numerous actors such as DNA, RNA, and proteins. Emerging evidence suggests a key role in development and disease for a subcategory of RNAs implicated in those mechanisms, the long non-coding RNAs (lncRNAs). Characterized by their incapacity to produce proteins, they have proven to be challenging to study due to the lack of sequence conservation and their tissue-specific expression. Here, we focus on a conserved lncRNA, Tuna (Tcl1 Upstream Neuron-Associated lncRNA), that is required for maintaining embryonic stem cells (ESCs) in an undifferentiated state but is also essential for their differentiation towards a neuronal cell fate. However, the mechanism behind this dual role remains largely unknown. To address this, we analyzed available RNA-seq data on mouse ESC differentiation towards neurons. We identified two novel isoforms specifically expressed in ESCs, sht.Tuna and alt.Tuna. The latter isoform was the result of alternative splicing of the exon 1 of Tuna. This alternative splicing was also observed in human ESCs demonstrating a conserved processing of the RNA between mouse and human cells. Both new isoforms were ~1.5kb shorter at the 3'-end than the predicted full transcript of Tuna (full.Tuna). In fact, we failed to detect the full.Tuna isoform in ESCs, and overexpression of sht.Tuna isoform enhanced reprogramming to a pluripotent stem cell state. This suggests that the role of Tuna is mechanistically different in ESCs than in neurons. Besides, Tuna also contains a highly conserved region (~200bp) harboring a predicted 48-amino-acids coding sequence that is detectable upon overexpression if FLAG-tagged. Mutating the start codon of this peptide's coding sequence abrogated the enhanced reprogramming effect. This infers a role for the peptide in the acquisition of a pluripotent state. Moreover, Tuna was detected in poly-ribosomal and cytoplasmic RNA fractions further supporting a peptide coding potential. Taken together, our results demonstrate that alternative splicing and coding potential of a particular lncRNA locus is complex and that a lncRNA may have multiple functionality depending on cell state.

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