Thesis (M.S.)--Boston University / PLEASE NOTE: Boston University Libraries did not receive an Authorization To Manage form for this thesis or dissertation. It is therefore not openly accessible, though it may be available by request. If you are the author or principal advisor of this work and would like to request open access for it, please contact us at open-help@bu.edu. Thank you. / 2031-01-01

L’infection congénitale à CMV est la première cause de retard psychomoteur et de surdité, toutes causes confondues. En France, la prévalence de l’infection congénitale à CMV en France est estimée entre 0,6 et 0,7%. Parmi les enfants présentant une infection symptomatique, 10-20% des nourrissons font une forme sévère et décèdent, et 50 à 60% développent des lésions cérébrales avec un handicap neurologique parfois lourd consécutif à une microcéphalie, des calcifications intracrâniennes, des dilatations ventriculaires ou des convulsions. Certains parmi ceux-ci développeront aussi des séquelles neurosensorielles consécutives à une atteinte visuelle, auditive ou vestibulaire. La première partie de ce travail permet de décrire l’histoire et la physiopathologie des lésions de l’oreille interne chez l’homme. Les lésions de l’oreille interne sont évaluées chez 6 fœtus ayant une infection congénitale à CMV, âgés de 21 à 35 semaines d’aménorrhée, et corrélées aux atteintes centrales et viscérales. Dans la cochlée, les lésions prédominent au niveau de la strie vasculaire alors que l’infection est moins fréquente au niveau des cellules de l’organe de Corti. Les lésions vestibulaires sont plus florides que les lésions cochléaires et prédominent au sein de l’épithélium non sensoriel, en particulier des cellules sombres du saccule et de l’utricule, et de l’épithélium des canaux semi-circulaires. Ces lésions du compartiment endolymphatique de l’oreille interne pourraient être responsables d’une altération de la sécrétion du potassium et ainsi d’une modification de l’homéostasie de la cochlée et du vestibule par atteinte de la strie vasculaire et des cellules sombres. Secondairement, cela pourrait être responsable d’une dégénérescence de l’organe de Corti et des organes sensoriels vestibulaires. La survenue de la surdité neurosensorielle et de l’atteinte vestibulaire dépend très certainement de la durée et de l’intensité de l’infection virale et de l’inflammation. La deuxième partie de ce travail analyse les atteintes du système nerveux central qui n'ont pas fait l'objet d'étude détaillée. Nous avons sélectionné 9 fœtus de 23 SA à 38 SA dont la gestation a été interrompue devant une suspicion d’infection congénitale par le CMV. Ils ont été étudiés sur le plan foetopathologique standard, neuropathologiques, immunohistochimiques et morphométriques. La réplication virale productive prédomine dans le cortex et dans la région périventriculaire. Le virus infecte préférentiellement les cellules GFAP-positive et nestine-positive, mais aussi à un moindre degré les neurones, les cellules endothéliales et la microglie. La réaction immune microgliale et cellulaire cytotoxique semble insuffisante pour contrer l’importance de la dissémination virale suggérant son immaturité. Les malformations corticales sont de mécanismes variés et il existe une atteinte préalablement méconnue des bulbes olfactifs. Une troisième partie est consacrée au développement d’un modèle murin d’infection congénitale par le CMV visant à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques d'atteintes auditives et vestibulaires et à définir les modalités thérapeutiques. Les souriceaux infectés par injection intra-amniotique de virus MCMV développent une surdité dont le profil évolutif s’apparente à la clinique humaine. Les lésions histologiques se caractérisent par des atteintes de la strie vasculaire, de l’organe de Corti et du ganglion spiral. Ces différents axes de recherche complémentaires permettent de comprendre les mécanismes centraux et périphériques participant aux handicaps neurosensoriels chez les enfants atteints d’infection congénitale par le CMV. Les études cliniques et physiopathologiques complémentaires qui en découlent permettront d'affiner les cascades lésionnelles mis en jeu et d'optimiser la prise en charge de ces enfants / Congenital CMV infection is the leading cause of mental retardation and neurosensory-hearing loss. In France, the prevalence of congenital CMV infection is estimated between 0.6 and 0.7%. Amongst the children presenting with a symptomatic infection,10-20% of newborns will have a severe manifestation and die and 50-60% will develop cerebral lesions with a neurological handicap due to microcephaly, intracranial calcifications, ventricular dilations or convulsions. Some amongst these will also develop neurosensory sequelae such as visual, auditory or vestibular lesions. The first part of this work describes the history and the physiopathology of the inner ear lesions in human. The lesions were evaluated in 6 fetuses presenting with a congenital CMV infection, aged 21 to 35 gestational weeks and correlated to central and visceral lesions. In the cochlea, the lesions predominated in the stria vascularis whereas the lesions were les frequent in the organ of Corti. The vestibular lesions were more florid than cochlear lesions and predominated in the non-sensory epithelium in particular the dark cells of the saccula and the utricule and the epithelium of the semi-circular canals. These lesions of the endolymphatic compartment may be responsible of the alteration of the potassium secretion in the inner ear and therefore a modification of the homeostasis of the cochlea and the vestibule by lesion of the stria vascularis and the dark cells. With time, this could be responsible of the degeneration of the organ of Corti and of the vestibular sensory organs. The onset of neurosensory hearing loss and vestibular disorder probably depend upon the duration and the intensity of viral infection and inflammation. The second part of this work analyses the central nervous system lesions that have seldom been detailed. We have selected 9 fetuses aged 23-28 gestational weeks whose pregnancy has been interrupted due to congenital CMV infection. Standard fetopathological examination was completed with neuropathological, immunohistochemical and morphometric assessment. Viral replication predominated in the cortex and in the periventricular zone. The virus infects preferentially GFAP positive and nestin positive cells, but also, to a lesser degree, neurons, endothelial cells and microglia. Immune microglial and cytotoxic cellular responses seem insufficient to counter the importance of the viral dissemination suggesting immaturity. Cortical malformations are due to several mechanisms and olfactory bulbs are frequently infected. The third part describes the development of a murine model for congenital CMV infection in order to better understand the physiopathological mechanisms of the auditory and vestibular lesions and to define the guidelines for management. Infected newborn mice developed neurosensory-hearing loss with characteristics similar to human deafness. Histological lesions were mainly observed in the stria vascularis, the organ of Corti and the spiral ganglia. These different complementary research axes led to a better understanding of the central and peripheral mechanisms participating in the neurosensory handicaps of children with congenital CMV infection. Further clinical and physipathogical studies will allow a more precise comprehension of the lesional cascades and a optimization of the medical management of these children

Hintergrund: Die menschliche Stimme wird in der Fachliteratur als “auditorisches Gesicht” bezeichnet (Belin et al., 2004), weil sie neben der Sprache auch Informationen zu Identität und Emotionen des Sprechers vermittelt, die wir in der alltäglichen Kommunikation mühelos wahrnehmen und verarbeiten. Zerebrale Pathologien, beispielsweise ischämische Hirninfarkte oder Hämorrhagien, können in der Folge verschiedene Kommunikationsdefizite verursachen. Ein bedeutsames Kommunikationsdefizit auf sprachlicher Ebene ist die Aphasie. Defizite der Stimmerkennung als eine Entität der nicht-sprachlichen Ebene werden durch den Begriff Phonagnosie definiert. Phonagnosie beschreibt ein Defizit der Stimmidentifizierung einschließlich der Analyse akustischer vokaler Signale, dem Wiedererkennen bekannter Stimmen und der semantischen Assoziation einer erkannten Stimme (Roswandowitz C, Maguinness C, von Kriegstein K., in rev.). Klinische Studien wiesen die Existenz von Stimmerkennungsdefiziten als eine mögliche Folge zerebraler Läsionen nach (Van Lancker and Canter, 1982; Van Lancker et al., 1989; Neuner and Schweinberger, 2000; Lang et al., 2009; Hailstone et al., 2011). Hierbei wurden insbesondere Läsionen der rechten Hemisphäre als zugrundeliegende neuronale Repräsentationen hervorgehoben, allerdings gelang bisher keine exakte Lokalisierung der betroffenen Hirnregionen bei isolierten Stimmerkennungsdefiziten. In funktionellen MRT-Studien an gesunden Probanden zeigten sich stimmspezifische Areale entlang des rechten superioren temporalen Gyrus und Sulcus (STG/S) (Belin et al., 2000; von Kriegstein et al., 2003; Kriegstein and Giraud, 2004). Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Patientenstudie war es, mögliche isolierte Stimmerkennungsdefizite als Folge einer zerebralen Läsion nachzuweisen und zu charakterisieren. In einem zweiten Schritt widmete sich die Studie der Frage nach den neuronalen Korrelaten von Stimmerkennungsdefiziten. Wir stellten die Hypothesen auf, dass Stimmerkennungsdefizite (i) häufiger bei Patienten mit rechtshemisphärischen Läsionen und (ii) darüber hinaus als isoliertes Stimmerkennungsdefizit gegenüber kombinierten Defiziten von Stimm- und Gesichtererkennung auftreten können. Die Untersuchung von neuronalen Korrelaten dieser Defizite wurde in einer weiterführenden Analyse mittels Voxel-based lesion symptom mapping (VLSM) vorgenommen (Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H., von Kriegstein K., accepted, Brain). Material und Methoden: 40 Patienten der Tagesklinik für kognitive Neurologie der Universität Leipzig nahmen an der Studie teil. Alle Patienten wiesen unilaterale Hirnläsionen (n = 14 links, 24 rechts) auf, die entweder Folge eines cerebrovaskulären Ereignisses oder einer Tumorextraktion waren. Wir führten eine umfangreiche experimentelle Testreihe durch, die insbesondere der Stimmerkennung (Stimmlerntests und Tests zur Erkennung bekannter Stimmen) galt. Außerdem wurde die Kontrollmodalität der Gesichtererkennung und die Verarbeitung akustischer vokaler Signale (Pitch und Timbre) überprüft. Die individuelle Patientenwahrnehmung zur Stimm- und Gesichtererkennung erhoben wir in einem Fragebogen. Wir analysierten die Daten in IBM SPSS 22, für die Gruppenvergleiche wendeten wir sowohl parametrische als auch nicht-parametrische Tests, Varianzanalysen und bivariate Korrelationen an. In einem weiterführenden Teil der Studie wurden die behavioralen Daten und strukturelle MRTs anhand von Voxel-based lesion symptom mapping (VLSM) analysiert. Ergebnisse: In der Datenanalyse fanden sich im Gruppenvergleich der Patientien mit rechts- bzw. linkshemisphärischen Läsionen keine signifikanten Unterschiede in den Tests zur Stimmerkennung. Allerdings wiesen 9 Patienten, deren Läsionen ausschließlich rechtshemisphärisch lokalisiert waren, Stimmererkennungsdefizite auf. Die Lokalisation der Läsionen innerhalb der rechten Hemisphäre war heterogen. Während sechs Patienten dieser Gruppe ein kombiniertes Defizit der Gesichter- und Stimmerkennung zeigten, fand sich bei drei Patienten ein isoliertes Defizit der Stimmerkennung. Wir charakterisieren in der vorliegenden Arbeit das spezifische Verhaltensmuster und die Lokalisation der Läsionen dieser drei Patienten, die alle eine Beteiligung des rechten Temporallappens aufwiesen. Im Hinblick auf grundlegende Mechanismen der Stimmverarbeitung konnte insbesondere Timbre als relevantes akustisches Stimmsignal zur Erkennung neu erlernter Stimmen identifiziert werden. In der weiterführenden Analyse mittels VLSM wurden Assoziationen von (i) selektiven Defiziten der Stimmerkennung mit Läsionen im rechten Temporallappen sowie (ii) der Stimm-Gesichter-Integration im rechten inferioren Parietallappen nachgewiesen. Schlussfolgerungen: Die vorliegende Studie hebt auf der Grundlage des untersuchten Patientenkollektivs die bedeutsame Rolle der rechten Hemisphäre bei der Stimmerkennung hervor. Wir identifizierten drei Patienten mit isolierten Stimmerkennungsdefiziten, deren Läsionen sich im rechten Temporallappen befanden. Dieses Ergebnis stützt bisherige Evidenz zur Stimmverarbeitung an gesunden Probanden (Belin et al., 2000; Kriegstein and Giraud, 2004). Die weiterführende VLSM-Analyse, auf der Grundlage des vorliegenden Patientenkollektivs, charakterisiert spezifische Areale des rechten Temporallappens und inferioren Parietallappens als neuronale Korrelate defizitärer Stimmerkennung. In Erweiterung bisheriger klinischer Evidenz liefert die vorliegende Studie neue Erkenntnisse zu neuronalen Korrelaten von isolierten Stimmerkennungsdefiziten und Defiziten der Stimm- Gesichter -Integration (Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H. von Kriegstein K., in prep.). Im klinischen Kontext erlaubt die Studie einen weiteren Schritt zum besseren Verständnis von nonverbalen Kommunikationsdefiziten, insbesondere Stimmerkennungsschwierigkeiten, nach zerebralen Läsionen. Literatur: Belin P, Fecteau S, Bedard C (2004) Thinking the voice: neural correlates of voice perception. Trends Cogn Sci 8:129–135. Belin P, Zatorre RJ, Lafaille P, Ahad P, Pike B (2000) Voice-selective areas in human auditory cortex. Nature 403:309–312. Hailstone JC, Ridgway GR, Bartlett JW, Goll JC, Buckley AH, Crutch SJ, Warren JD (2011) Voice processing in dementia: a neuropsychological and neuroanatomical analysis. Brain 134:2535–2547. Kriegstein K V, Giraud AL (2004) Distinct functional substrates along the right superior temporal sulcus for the processing of voices. Neuroimage 22:948–955. Lang CJ, Kneidl O, Hielscher-Fastabend M, Heckmann JG (2009) Voice recognition in aphasic and non-aphasic stroke patients. J Neurol 256:1303–1306. Neuner F, Schweinberger SR (2000) Neuropsychological impairments in the recognition of faces, voices, and personal names. Brain Cogn 44:342–366. Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H. von Kriegstein K (2017) Voice-identity recognition deficits are induced by lesions in the temporal and inferior parietal lobe. Prep. Roswandowitz C., Maguinness C., von Kriegstein K., Deficits in voice-identity processing: acquired and developmental phonagnosia. Oxford Handb Voice Perception, under Rev. Van Lancker DR, Canter GJ (1982) Impairment of voice and face recognition in patients with hemispheric damage. Brain Cogn 1:185–195. Van Lancker DR, Kreiman J, Cummings J (1989) Voice perception deficits: neuroanatomical correlates of phonagnosia. J Clin Exp Neuropsychol 11:665–674. von Kriegstein K, Eger E, Kleinschmidt A, Giraud AL (2003) Modulation of neural responses to speech by directing attention to voices or verbal content. Brain Res Cogn Brain Res 17:48–55. von Kriegstein K, Smith DR, Patterson RD, Kiebel SJ, Griffiths TD (2010) How the human brain recognizes speech in the context of changing speakers. J Neurosci 30:629–638. Hintergrund: Die menschliche Stimme wird in der Fachliteratur als “auditorisches Gesicht” bezeichnet (Belin et al., 2004), weil sie neben der Sprache auch Informationen zu Identität und Emotionen des Sprechers vermittelt, die wir in der alltäglichen Kommunikation mühelos wahrnehmen und verarbeiten. Zerebrale Pathologien, beispielsweise ischämische Hirninfarkte oder Hämorrhagien, können in der Folge verschiedene Kommunikationsdefizite verursachen. Ein bedeutsames Kommunikationsdefizit auf sprachlicher Ebene ist die Aphasie. Defizite der Stimmerkennung als eine Entität der nicht-sprachlichen Ebene werden durch den Begriff Phonagnosie definiert. Phonagnosie beschreibt ein Defizit der Stimmidentifizierung einschließlich der Analyse akustischer vokaler Signale, dem Wiedererkennen bekannter Stimmen und der semantischen Assoziation einer erkannten Stimme (Roswandowitz C, Maguinness C, von Kriegstein K., in rev.). Klinische Studien wiesen die Existenz von Stimmerkennungsdefiziten als eine mögliche Folge zerebraler Läsionen nach (Van Lancker and Canter, 1982; Van Lancker et al., 1989; Neuner and Schweinberger, 2000; Lang et al., 2009; Hailstone et al., 2011). Hierbei wurden insbesondere Läsionen der rechten Hemisphäre als zugrundeliegende neuronale Repräsentationen hervorgehoben, allerdings gelang bisher keine exakte Lokalisierung der betroffenen Hirnregionen bei isolierten Stimmerkennungsdefiziten. In funktionellen MRT-Studien an gesunden Probanden zeigten sich stimmspezifische Areale entlang des rechten superioren temporalen Gyrus und Sulcus (STG/S) (Belin et al., 2000; von Kriegstein et al., 2003; Kriegstein and Giraud, 2004). Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Patientenstudie war es, mögliche isolierte Stimmerkennungsdefizite als Folge einer zerebralen Läsion nachzuweisen und zu charakterisieren. In einem zweiten Schritt widmete sich die Studie der Frage nach den neuronalen Korrelaten von Stimmerkennungsdefiziten. Wir stellten die Hypothesen auf, dass Stimmerkennungsdefizite (i) häufiger bei Patienten mit rechtshemisphärischen Läsionen und (ii) darüber hinaus als isoliertes Stimmerkennungsdefizit gegenüber kombinierten Defiziten von Stimm- und Gesichtererkennung auftreten können. Die Untersuchung von neuronalen Korrelaten dieser Defizite wurde in einer weiterführenden Analyse mittels Voxel-based lesion symptom mapping (VLSM) vorgenommen (Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H., von Kriegstein K., in prep.). Material und Methoden: 40 Patienten der Tagesklinik für kognitive Neurologie der Universität Leipzig nahmen an der Studie teil. Alle Patienten wiesen unilaterale Hirnläsionen (n = 14 links, 24 rechts) auf, die entweder Folge eines cerebrovaskulären Ereignisses oder einer Tumorextraktion waren. Wir führten eine umfangreiche experimentelle Testreihe durch, die insbesondere der Stimmerkennung (Stimmlerntests und Tests zur Erkennung bekannter Stimmen) galt. Außerdem wurde die Kontrollmodalität der Gesichtererkennung und die Verarbeitung akustischer vokaler Signale (Pitch und Timbre) überprüft. Die individuelle Patientenwahrnehmung zur Stimm- und Gesichtererkennung erhoben wir in einem Fragebogen. Wir analysierten die Daten in IBM SPSS 22, für die Gruppenvergleiche wendeten wir sowohl parametrische als auch nicht-parametrische Tests, Varianzanalysen und bivariate Korrelationen an. In einem weiterführenden Teil der Studie wurden die behavioralen Daten und strukturelle MRTs anhand von Voxel-based lesion symptom mapping (VLSM) analysiert. Ergebnisse: In der Datenanalyse fanden sich im Gruppenvergleich der Patientien mit rechts- bzw. linkshemisphärischen Läsionen keine signifikanten Unterschiede in den Tests zur Stimmerkennung. Allerdings wiesen 9 Patienten, deren Läsionen ausschließlich rechtshemisphärisch lokalisiert waren, Stimmererkennungsdefizite auf. Die Lokalisation der Läsionen innerhalb der rechten Hemisphäre war heterogen. Während sechs Patienten dieser Gruppe ein kombiniertes Defizit der Gesichter- und Stimmerkennung zeigten, fand sich bei drei Patienten ein isoliertes Defizit der Stimmerkennung. Wir charakterisieren in der vorliegenden Arbeit das spezifische Verhaltensmuster und die Lokalisation der Läsionen dieser drei Patienten, die alle eine Beteiligung des rechten Temporallappens aufwiesen. Im Hinblick auf grundlegende Mechanismen der Stimmverarbeitung konnte insbesondere Timbre als relevantes akustisches Stimmsignal zur Erkennung neu erlernter Stimmen identifiziert werden. In der weiterführenden Analyse mittels VLSM wurden Assoziationen von (i) selektiven Defiziten der Stimmerkennung mit Läsionen im rechten Temporallappen sowie (ii) der Stimm-Gesichter-Integration im rechten inferioren Parietallappen nachgewiesen. Schlussfolgerungen: Die vorliegende Studie hebt auf der Grundlage des untersuchten Patientenkollektivs die bedeutsame Rolle der rechten Hemisphäre bei der Stimmerkennung hervor. Wir identifizierten drei Patienten mit isolierten Stimmerkennungsdefiziten, deren Läsionen sich im rechten Temporallappen befanden. Dieses Ergebnis stützt bisherige Evidenz zur Stimmverarbeitung an gesunden Probanden (Belin et al., 2000; Kriegstein and Giraud, 2004). Die weiterführende VLSM-Analyse, auf der Grundlage des vorliegenden Patientenkollektivs, charakterisiert spezifische Areale des rechten Temporallappens und inferioren Parietallappens als neuronale Korrelate defizitärer Stimmerkennung. In Erweiterung bisheriger klinischer Evidenz liefert die vorliegende Studie neue Erkenntnisse zu neuronalen Korrelaten von isolierten Stimmerkennungsdefiziten und Defiziten der Stimm- Gesichter -Integration (Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H. von Kriegstein K., in prep.). Im klinischen Kontext erlaubt die Studie einen weiteren Schritt zum besseren Verständnis von nonverbalen Kommunikationsdefiziten, insbesondere Stimmerkennungsschwierigkeiten, nach zerebralen Läsionen. Literatur: Belin P, Fecteau S, Bedard C (2004) Thinking the voice: neural correlates of voice perception. Trends Cogn Sci 8:129–135. Belin P, Zatorre RJ, Lafaille P, Ahad P, Pike B (2000) Voice-selective areas in human auditory cortex. Nature 403:309–312. Hailstone JC, Ridgway GR, Bartlett JW, Goll JC, Buckley AH, Crutch SJ, Warren JD (2011) Voice processing in dementia: a neuropsychological and neuroanatomical analysis. Brain 134:2535–2547. Kriegstein K V, Giraud AL (2004) Distinct functional substrates along the right superior temporal sulcus for the processing of voices. Neuroimage 22:948–955. Lang CJ, Kneidl O, Hielscher-Fastabend M, Heckmann JG (2009) Voice recognition in aphasic and non-aphasic stroke patients. J Neurol 256:1303–1306. Neuner F, Schweinberger SR (2000) Neuropsychological impairments in the recognition of faces, voices, and personal names. Brain Cogn 44:342–366. Roswandowitz, C., Kappes, C., Obrig, H. von Kriegstein K (2017) , accepted, Obligatory and facultative brain regions for voice-identity recognition, Brain Roswandowitz C., Maguinness C., von Kriegstein K., Deficits in voice-identity processing: acquired and developmental phonagnosia. Oxford Handb Voice Perception, under Rev. Van Lancker DR, Canter GJ (1982) Impairment of voice and face recognition in patients with hemispheric damage. Brain Cogn 1:185–195. Van Lancker DR, Kreiman J, Cummings J (1989) Voice perception deficits: neuroanatomical correlates of phonagnosia. J Clin Exp Neuropsychol 11:665–674. von Kriegstein K, Eger E, Kleinschmidt A, Giraud AL (2003) Modulation of neural responses to speech by directing attention to voices or verbal content. Brain Res Cogn Brain Res 17:48–55. von Kriegstein K, Smith DR, Patterson RD, Kiebel SJ, Griffiths TD (2010) How the human brain recognizes speech in the context of changing speakers. J Neurosci 30:629–638.