Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2023 / L'obésité est une maladie chronique caractérisée par un poids corporel excessif et elle estsouvent accompagnée d'altérations métaboliques, telles que la résistance à l'insuline ou l'hypertension. Cette maladie est également associée avec le développement de troubles desanté mentale ou encore des altérations neuroanatomiques, telle que la diminution de ladensité des matières cérébrale à long terme. L'obésité est aussi associée à une altération del'activité de l'endocannabinoïdome, un système composé des endocannabinoïdes et de leurscongères, qui sont des molécules signalétiques impliquées dans divers processusmétaboliques. L'endocannabinoïdome joue également un rôle sur l'homéostasie cérébrale etsur la plasticité neuronale. Les liens qui unissent l'endocannabinoïdome et le systèmenerveux central dans le développement à court terme de l'obésité restent encore à êtreélucidés. De ce fait, l'objectif du projet de recherche consiste à définir les changementschronologiques dans le profil d'activité de l'endocannabinoïdome et des marqueurs del'homéostasie du cerveau à la suite de l'initiation d'une obésité une diète riche en gras et ensucre. Nous avons observé que les différentes régions cérébrales à l'étude réagissent demanière distincte selon les paramètres qui ont été mesurés. Notamment, notre étude démontreune forte augmentation de l'activité de l'endocannabinoïdome dans l'hypothalamus, maisune baisse générale de l'expression génique de l'endocannabinoïdome dans les autres tissuscérébraux, qui sont le cortex cérébral, l'hippocampe, le striatum et le bulbe olfactif. De plus, nous observons une diminution de l'activité métabolique liée au glutamate dans toutes lesrégions cérébrales. Somme toute, ces résultats suggèrent que l'obésité induite par la dièterégule de manière différente le métabolisme lié aux endocannabinoïdes dans différentesrégions du système nerveux central à court terme. / Obesity is a chronic disease characterized by excessive body weight and is often accompanied by metabolic alterations, such as insulin resistance or hypertension. This disease is also associated with mental health disorders or neuroanatomical alterations, such as a decrease in brain density. Obesity is also associated with an alteration of the activity of the endocannabinoidome, a system composed of endocannabinoids and their congeners, which are signaling molecules derived from fatty acids involved in many metabolic processes. In the central nervous system, the endocannabinoidome plays a role in brain homeostasis and brain plasticity. The links between the endocannabinoidome and the central nervous system in the short-term development of obesity still needs to be elucidated. Therefore, the objective of this project is to define the chronological changes in the activity of the endocannabinoidome and markers of brain homeostasis following the initiation of obesity by the consumption of a high-fat, high-sucrose diet. We observed that the different brain regions under study respond in distinct ways depending on the parameters that were measured. Notably, our study demonstrates a strong increase in endocannabinoidome activity in the hypothalamus, but a general decrease in endocannabinoidome gene expression in other brain tissues, such as the cerebral cortex, the hippocampus, the striatum, and the olfactory bulb. In addition, we observe a decrease in glutamate-related metabolic activity in all brain regions. Altogether, these results suggest that obesity differentially regulates endocannabinoid-related metabolism in different regions of the central nervous system in the short term.