La stimulation cérébrale profonde (SCP) est une procédure chirurgicale utilisée dans le traitement de divers contextes pathologiques. Ce système, composé d’électrodes implantées dans une région cible du cerveau et d’un neurostimulateur reliés par un fil, permet de délivrer un courant électrique dans une région voulue du cerveau. À ce jour, les mécanismes d’action de la SCP et les effets cellulaires qu’elle engendre demeurent mal connus. Cette problématique découle du fait qu’il existe peu de prototypes de micro-stimulation dans le domaine de la recherche, sans compter que ceux-ci ne répondent pas bien aux critères de cette recherche. Mes travaux de maîtrise visaient donc à développer un système de microstimulation pouvant être utilisé chez la souris et de développer et valider toutes les techniques nécessaires à l’implantation de ce système chez la souris. Au terme de ces travaux, nous avons développé un système de micro-stimulation : 1) utilisable chez la souris 2) pour des protocoles de stimulation chronique de longue durée (jusqu’à 1 mois), 3) possédant des paramètres électriques, semblables à ceux utilisés chez l’humain en clinique, 4) pouvant être ajustés à différents contextes pathologiques. Nous avons aussi développé toutes les techniques nécessaires à son implantation chez la souris. Cet outil novateur permettra d’approfondir notre connaissance des mécanismes d’action et des mécanismes cellulaires sous-jacents aux effets de la SCP et pourra mener, à long terme, à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. / Deep brain stimulation (DBS) is a surgical procedure used in the treatment of various pathologies. This system, composed of electrodes implanted in a target area in the brain and of a neurostimulator connected by a wire, allows the delivery of an electrical current in a specific area in the brain. To this day, mechanisms of action and cellular effects resulting from DBS remain poorly understood because of a lack of micro-stimulation tools available in the domain and by the fact that these tools do not properly address requirements of this research. To address this challenge, the objectives of my master’s research were to develop a micro-stimulation system usable in mice and to develop and validate required techniques to make this system work in small-sized rodents. Through this study, we have developed a micro-stimulation system that is : 1) usable in mice, 2) able to sustain a long term chronic stimulation (up to 1 month), 3) similar to those used in human in terms of electrical parameters and 4) offering the possibility of adjusting those parameters to various pathological contexts. We also developed the required techniques for its use in mice. This novel tool will allow to deepen our knowledge on the mechanisms of action and cellular mechanisms underlying DBS effects and possibly lead to the identification of new therapeutic targets.

Titre de l'écran-titre (visionné le 19 juin 2023) / Une approche neurochirurgicale impliquant la stimulation intracérébrale profonde peut être utilisée afin d'atténuer les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson lorsque l'efficacité des traitements pharmacologiques diminuent. La précision dans le placement des électrodes de stimulation à l'intérieur du cerveau est critique et les bienfaits cliniques qui découlent de cette chirurgie dépendent directement du positionnement des électrodes. Par conséquent, il est essentiel de mettre en œuvre des méthodes qui pourraient conduire à une meilleure précision du placement des électrodes lors de la chirurgie. Certaines méthodes, telles que l'enregistrement par microélectrode (MER) combiné à l'imagerie par résonnance magnétique (IRM), sont actuellement utilisées par les neurochirurgiens afin d'améliorer la précision du placement des électrodes. Le MER permet d'enregistrer les patrons de décharges d'un seul neurone afin d'identifier la cible et de confirmer l'emplacement des électrodes dans le cerveau. Même si le MER améliore le positionnement des électrodes, il a été démontré que cette méthode augmente le risque de saignement, la durée de l'opération ainsi que la quantité d'anesthésie administrée. Des électrodes contenant une sonde optique guidées grâce à la lumière pourraient être grandement utiles afin d'augmenter la précision durant la chirurgie. La spectroscopie de réflectance diffuse (DRS) est l'une des méthodes qui peut être efficace à cet égard. Cependant, un inconvénient possible de cette méthode est l'endommagement potentiel des tissus qui pourrait être causé par le transfert d'énergie et donc de chaleur vers les tissus. L'objectif général de cette étude est d'évaluer si l'utilisation de techniques de guidage optique utilisant la lumière serait sécuritaire afin d'améliorer la précision des chirurgies DBS. Brièvement, le logiciel PyTissueoptics a été utilisé afin de simuler le transport de la lumière dans le tissu cérébral et de trouver le volume quadratique moyen (RMS) d'absorption d'énergie. Avec ces informations en main, le tissu cérébral a été modélisé dans COMSOL afin de simuler la diffusion de la chaleur et de trouver la fraction de dommage. Dans l'ensemble, nos données suggèrent que l'augmentation de la température induite par l'utilisation de la lumière nécessaire au guidage optique est négligeable et ne serait pas suffisante afin d'induire un dommage significatif au parenchyme cérébral. / Deep brain stimulation surgery is commonly used to alleviate motor symptoms of Parkinson's disease (PD) in its late stages when pharmaceutical treatments become less effective. Precision in accurate placement of electrodes in deep brain structures is extremely important in the clinical outcome of the surgery. Therefore, it is essential to implement methods that can provide better accuracy for electrode placement during surgery. Some methods, such as microelectrode recording (MER), following pre-operative MRI trajectory planning, are currently used by neurosurgeons to gain precision during the surgery. MER records single neuron firing patterns in order to identify the target structure and confirm the location of the electrodes in the brain. Even though MER contributes to improved precision in electrode placement, it has been shown to increase bleeding risk, operation time, and either local or general anesthesia. Light-guided probes could be used to gain more precision during surgery. Diffuse reflectance spectroscopy (DRS) is one of the light-guided methods that can be effective in this regard. However, one possible drawback of this method is the potential tissue damage that could be caused by heat transferred to the tissue. The overarching goal of this study is to assess the safety of using light-guided techniques such as DRS, during DBS surgery. To reach this goal, computer simulations have been done with PyTissueoptics to simulate light transport in the brain tissue and find the root mean square (RMS) volume of energy absorbance and heat-up temperature. This information has then been used into COMSOL to simulate heat diffusion in brain tissue. By doing so, we were able to assess the temperature rise, in conjunction with possible fraction of damage that could occur in brain tissue. Using these simulations, we show that light needed for DRS guided surgery induces minimal temperature rise and non-significant damage to brain tissue.

La stimulation associative-pairée (PAS) est utilisée pour induire de manière non invasive des changements plastiques dans le cortex moteur primaire (M1). Les paradigmes de PAS classiques impliquent la combinaison d'une stimulation électrique sur un nerf périphérique et d'une stimulation magnétique transcrânienne (TMS) du M1. La PAS permet d'augmenter ou de réduire l'excitabilité de M1 selon l'intervalle de temps entre les deux stimuli et présente un intérêt pour la neuroréhabilitation. Toutefois, la stimulation électrique périphérique peut être inconfortable pour certaines personnes. Ainsi, nous proposons un nouveau paradigme de PAS excitateur non invasif et indolore qui consiste en la répétition à basse fréquence d'une stimulation magnétique périphérique simple sur le nerf médian suivie 25 ms plus tard d'une TMS du M1 controlatéral. Ce projet visait à tester et comparer, chez des sujets sains, l'influence de ce nouveau paradigme de PAS (PAS25-magnétique) à un paradigme de PAS classique (PAS25) sur M1 et l'excitabilité corticospinale, l'excitabilité des motoneurones spinaux, ainsi que la fonction manuelle. Nos résultats ont révélé une augmentation significative de l'excitabilité corticospinale en temps réel durant la PAS25-magnétique et la PAS25. De plus, nous avons observé une augmentation plus forte et soutenue de l'excitabilité corticospinale ainsi qu'une diminution importante de l'inhibition GABAergique dans M1 chez les répondants à la PAS25-magnétique par rapport aux répondants à la PAS25. Dans tous les cas, aucun changement de la fonction manuelle n'a été détecté, possiblement en raison d'un effet plafond chez les participants sains. Il s'agit de la première étude à tester et à démontrer l'efficacité de ce nouveau paradigme pour moduler l'excitabilité de M1. Par ailleurs, les participants ont perçu la PAS25-magnétique comme plus confortable par rapport au PAS25. Toutefois, des études à plus large échelle seront nécessaires afin d'évaluer plus précisément les effets de la PAS25-magnétique et ses mécanismes sous-jacents. / Paired associative stimulation (PAS) is used to non-invasively induce plastic changes in the primary motor cortex (M1). Conventional PAS paradigms involve the combination of an electrical peripheral nerve stimulation and transcranial magnetic stimulation (TMS) delivered over the primary motor cortex (M1). PAS can either enhance or reduce M1 excitability depending on the paired stimuli timing and is of interest in neurorehabilitation. However, the use of electrical peripheral nerve stimulation may be unpleasant to some people. Thus, in this project, we proposed a new noninvasive and painless excitatory PAS paradigm which consists of delivering low-frequency repetitive pairing of a single peripheral magnetic stimulus over the median nerve 25 ms before a TMS pulse to the contralateral M1. This thesis aimed to assess and compare, in healthy individuals, the influence of this new PAS paradigm (magnetic-PAS25) to the conventional PAS (PAS25) on M1 and corticospinal excitability, spinal motoneuron excitability, as well as hand motor function. Our findings revealed a significant real-time increase of corticospinal excitability during both magnetic-PAS25 and PAS25. Moreover, we observed a stronger and sustained increase of corticospinal excitability along with a prominent decrease of M1 GABAergic inhibition in the responders to magnetic-PAS25 as compared to responders to PAS25. Hand motor function remained unchanged in all cases likely due to a ceiling effect in healthy participants. This is the first study to test and provide evidence that magnetic-PAS25 has the capacity to promote changes in M1 excitability. Importantly, participants reported that magnetic-PAS25 was comfortable and not with the unpleasantness experienced during PAS25. These findings encourage future larger-sampled studies to further evaluate the effects of magnetic-PAS25 and its underlying mechanisms.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau sous-thalamique (NST) est devenue un traitement reconnu dans la maladie de Parkinson (MP) de stade avancé. Le principal facteur influençant la réponse à la SCP est l'emplacement des contacts de l'électrode par rapport au NST. Cette étude rétrospective vise à évaluer à la fois la précision de l'acte chirurgical ainsi que la localisation des contacts actifs, par rapport aux bordures du NST. L'objectif de la chirurgie au CHA-HEJ est d'implanter une électrode à quatre contacts au sein du NST et plus précisément, placer deux contacts à l'intérieur du NST ainsi qu'un au dessus et un en dessous. Pour vingt-trois patients ayant subi une chirurgie de SCP-NST bilatérale, la cible théorique a été calculée selon différentes façons à savoir, à partir des noyaux rouges, du point situé entre les commissures antérieure et postérieure (ACPC) et des données d'électrophysiologie obtenues lors d'une seule et unique trajectoire de microenregistrement peropératoire (MER). Une fusion des images par résonnance magnétique nucléaire (IRM) préopératoires et postopératoires a été effectuée. Une première étape consistait à évaluer la précision de l'acte chirurgical en mesurant la distance entre la cible théorique et l'artefact ferromagnétique représentant la position finale de l'électrode. À l'aide d'un algorithme basé sur des notions pythagoriciennes et trigonométriques, une deuxième étape consistait à déterminer la localisation de chacun des contacts des électrodes, par reconstruction tridimensionnelle, et ce, dans le référentiel ACPC. Finalement, la localisation des contacts actifs utilisés en clinique a été étudiée en fonction des bordures du NST déterminées par MER. Les résultats ont montré que la différence moyenne entre la cible théorique et la cible finale est de 0,77 mm (±0,59) en X et 0,78 mm (±0,59) en Y (p<0,05). Pour 22/35 électrodes (62,9 %), la cible théorique et la cible finale se chevauchent. Différents facteurs pouvant affecter la précision d'implantation ont été étudiés tels que le genre, le déplacement cérébral « brain shift » et la largeur du troisième ventricule en fonction de l'évolution de la maladie et en aucun cas, ces facteurs n'ont eu d'impact significatif (p> 0.05). La localisation de l'ensemble des contacts en fonction des bordures du NST a été déterminée et ils sont majoritairement situés à l'intérieur du NST. En dépit de la stratégie chirurgicale utilisée, cette distribution tend vers le haut. Par ailleurs, la plupart des contacts actifs se situent à l'intérieur du NST et aucun n'est localisé en dessous du NST. Le point de stimulation moyen a également été déterminé par reconstruction (AP(x)=-2,33±0,99, LAT(y)=ll, 67±l, 81, VERT(z)=-2,39±l, 76) et il est situé au niveau de la bordure supérieure du NTS moyen. En conclusion, la procédure chirurgicale utilisée dans notre milieu démontre un bon degré de précision et les contacts actifs les plus souvent utilisés en clinique sont ceux qui se situent dans la région dorsale du NST, région décrite par la littérature comme la plus efficace pour le traitement des symptômes de la MP.

Des études démontrent que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) appliquée au cortex moteur diminue les douleurs neuropathiques. L'objectif de ce mémoire était d'évaluer l'effet d'une session de rTMS appliquée au niveau de différentes représentations motrices corticales (membres inférieurs (MI) / membres supérieurs (MS)), comparé à un placebo, sur les douleurs neuropathiques de personnes ayant une blessure médullaire, ainsi que de documenter les changements neurophysiologiques. Une diminution de douleur à court terme fut observée pour les conditions MS et ML Les changements neurophysiologiques, observés via la représentation de la main, démontraient une excitabilité augmentée uniquement pour la condition MS, tandis que la représentation spatiale se déplaçait dans des directions opposées pour les conditions MS et ML. L'application de rTMS au cortex moteur diminue la douleur neuropathique indépendamment de la région motrice stimulée, suggérant que cet effet analgésique n'est pas associé à l'effet local induit, mais serait plutôt attribuable à des mécanismes distants.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant environ 1% des gens de plus de 60 ans. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur l'observation des symptômes classiques tels que les tremblements de repos, la bradykinésie et la rigidité musculaire. Depuis maintenant près de 30 ans, les cliniciens peuvent profiter d'une alternative pour traiter les symptômes moteurs de la MP lorsque la médication est jugée inefficace ou ses effets secondaires trop handicapants pour le patient : la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette chirurgie repose sur l'insertion d'électrodes dans des noyaux profonds du cerveau, souvent les noyaux sous-thalamiques (NST), en s'appuyant sur la stéréotaxie pour établir l'emplacement optimal. Ces électrodes sont par la suite connectées à un stimulateur qui permet d'induire un courant électrique à haute fréquence dans la zone cible, selon des paramètres établis par le neurologue. Ce traitement non curatif permet d'améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer les doses d'analogues dopaminergiques administrés tout en réduisant les effets secondaires qui y sont associés. L'objectif de la présente étude est d'identifier les changements cliniques, morphologiques et neurochimiques induits par la SCP chronique du NST. Ainsi, nous analyserons de façon détaillée les cerveaux de patients parkinsoniens ayant subi une SCP pendant 11 et 12 ans - deux des plus longues durées de stimulation répertoriées dans la littérature - afin de mieux comprendre les changements induits par une exposition chronique aux champs électriques. Le but ultime de notre travail est de corréler certaines de ces modifications anatomiques et neurochimiques aux différents impacts cliniques de la thérapie. Différentes suggestions seront faites concernant les mécanismes physiologiques de la SCP. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette méthode thérapeutique permettra de mieux cibler d'autres structures nerveuses impliquées dans différentes pathologies neurologiques, psychiatriques ou cognitives. / Parkinson's Disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting approximately 1% of people above 65 years old. Diagnosis is based on clinical evaluation, the patients typically presenting a combination of resting tremor, bradykinesia and muscular rigidity, sometimes accompanied by postural instability. For almost 30 years now, clinicians have been able to take advantage of an alternative therapy to alleviate PD motor symptoms when the medication is deemed ineffective or its side effects impair significatively the patient's condition. This therapeutic approach is called deep brain stimulation (DBS). The surgery implies the permanent insertion of electrodes into deep nuclei of the brain, usually the subthalamic nucleus (STN), relying on stereotaxic landmarks to establish the optimal target. Electrodes are subsequently connected to a stimulator to induce a high frequency electric current locally, according to parameters established by the neurologist. This non-curative therapy improves patient's quality of life and reduces the doses of dopaminergic analogues administered along with their side effects. The objective of this study is to identify the clinical, morphological and neurochemical changes induced by chronic STN-DBS. This case series will therefore focus on a detailed analysis of the brain of two PD patients who underwent DBS for 11 and 12 years, two of the longest stimulation durations ever reported in detail in the literature, in order to better understand the long-term changes induced by chronic exposure to electric fields. The ultimate goal is to correlate some of the anatomical and neurochemical changes to the clinical outcomes of the therapy. Various mechanisms will be proposed to improve the global understanding of deep brain stimulation to be able, in the long-term, to target other brain structures in order to treat other neurological, psychiatric or cognitive disorders.

La présente thèse vise à améliorer la compréhension du rôle du stress et de l’hyperactivation dans le trouble d’insomnie. Dans un premier temps, 22 individus souffrant d’insomnie, 23 bons dormeurs ayant une vulnérabilité élevée à l’insomnie et 24 bons dormeurs ayant une faible vulnérabilité à l’insomnie, appariés selon l’âge et le sexe, ont été comparés dans le cadre d’une étude observationnelle. Ces participants ont porté un actigraphe enregistrant le sommeil, pris des prélèvements de salive pour l’analyse du cortisol, et complété des questionnaires évaluant le stress, l’activation et le sommeil à chaque jour pendant une semaine. Les résultats suggèrent que les individus souffrant d’insomnie perçoivent les événements quotidiens comme plus stressants, rapportent une activation cognitive et somatique plus élevée à l’heure du coucher et ont un taux de cortisol plus élevé à l’heure du coucher que les bons dormeurs ayant une faible vulnérabilité à l’insomnie. Des analyses suggèrent par ailleurs que l’activation cognitive à l’heure du coucher joue un rôle de médiateur important dans la relation entre le stress et le sommeil, particulièrement chez les bons dormeurs ayant une vulnérabilité élevée à l’insomnie et ceux souffrant déjà d’insomnie. Dans un deuxième temps, un sous-échantillon de la première étude, incluant 10 individus souffrant d’insomnie, 10 bons dormeurs ayant une vulnérabilité élevée à l’insomnie et 10 bons dormeurs ayant une faible vulnérabilité à l’insomnie, ont dormi deux nuits consécutives en laboratoire. Ces participants ont été soumis à un stresseur expérimental standardisé, durant lequel des mesures évaluant l’activation psychologique et physiologique ont été recueillies. Les résultats suggèrent que les individus souffrant d’insomnie ont une réponse et une sécrétion du cortisol à l’heure du coucher plus élevées, ainsi qu’une activation cognitive plus élevée à l’heure du coucher, comparativement aux bons dormeurs ayant une faible vulnérabilité à l’insomnie. Les bons dormeurs ayant une vulnérabilité élevée à l’insomnie ne diffèrent pas de ceux ayant une faible vulnérabilité à l’insomnie ou de ceux souffrant déjà d’insomnie sur toutes les variables mesurant l’activation. Enfin, une activation élevée induite par le stresseur expérimental est associée à un sommeil plus perturbé. L’ensemble des résultats de la thèse soutient la conceptualisation d’hyperactivation dans l’insomnie et souligne l’existence probable d’un continuum du trouble d’insomnie. Une réactivité élevée du sommeil au stress et une hyperactivation à l’heure du coucher représenteraient un trait de vulnérabilité chez certains bons dormeurs. L’adoption des interventions préventives portant sur la gestion du stress et des stratégies visant à réduire l’activation aurait le potentiel à prévenir les individus à haut risque de développer du trouble d’insomnie. Des études supplémentaires sont requises afin de confirmer et prolonger les résultats de la thèse. / This thesis aimed to improve the understanding of the role of stress and hyperarousal in insomnia. First, an observational study was conducted. Participants included 22 individuals with insomnia, 23 good sleepers with high vulnerability to insomnia, and 24 good sleepers with low vulnerability to insomnia, who were matched for age and sex. Over one week, they wore wrist actigraph, collected saliva samples for cortisol, and completed daily self-monitoring questionnaires assessing stress, bedtime arousal, and sleep. Results suggested that individuals with insomnia perceived daily events as more stressful, reported higher pre-sleep cognitive and somatic arousal, and had greater bedtime cortisol secretion than good sleepers with low vulnerability to insomnia. Analyses also revealed that pre-sleep cognitive arousal but not physiological arousal (cortisol) plays an important mediating role in the relation between stress and sleep disturbances, particularly among individuals with heightened sleep reactivity, including good sleepers with high vulnerability to insomnia and those with insomnia disorder. In the second study, a subsample composed of 10 individuals with insomnia, 10 good sleepers with high vulnerability to insomnia, and 10 good sleepers with low vulnerability to insomnia underwent two consecutive nights of polysomnography in the sleep laboratory. A standardized experimental stressor was administered, and various psychological and physiological arousal indices were assessed. Individuals with insomnia showed greater acute cortisol response, higher cortisol secretion at bedtime, as well as higher pre-sleep cognitive arousal than good sleepers with low vulnerability to insomnia. Good sleepers with high vulnerability to insomnia did not differ from those with low vulnerability to insomnia or those who already had insomnia on any arousal variable. Further, stress-induced hyperarousal was associated with more disturbed sleep. Overall results of the thesis support the hyperarousal conceptualization of insomnia and highlight the potential existence of a continuum of insomnia disorder. Heightened stress-related sleep reactivity and bedtime hyperarousal might represent a trait-like vulnerability in certain good sleepers. Adopting preventive interventions targeting stress management and strategies to reduce bedtime hyperarousal might protect at-risk individuals from developing chronic insomnia problems. More research is warranted to validate and expand the findings of the present thesis.

Introduction : La maladie de Parkinson (MP) est généralement considérée comme une maladie dégénérative multisystémique. En parallèle aux symptômes moteurs principaux de la maladie tels que les tremblements, la rigidité et la bradykinésie, plus de 90% des personnes atteintes de la MP développent des troubles de la parole. La phonation, la prosodie et l’articulation sont les trois principales composantes de la parole altérées dans la MP. Ces changements sont regroupés sous le terme « dysarthrie hypokinétique ». La production des voyelles, un élément important pour l’intelligibilité de la parole, est fréquemment atteinte dans la MP. Il existe actuellement plusieurs interventions thérapeutiques visant à réduire les symptômes moteurs de la MP, tels que le traitement pharmacologique et le traitement chirurgical. Des traitements orthophoniques sont également parfois offerts aux patients dans le but de réduire les troubles de la communication secondaires à la dysarthrie. Par contre, l’impact de ces différentes interventions thérapeutiques sur la production des voyelles dans la MP est toujours largement inconnu. Objectifs : Étudier l’impact du traitement pharmacologique (levodopa), chirurgical (stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique, SCP-NST) et orthophonique (Lee-Silverman Voice Treatment, LSVT®) sur les propriétés acoustiques des voyelles dans la MP. Résultats : En ce qui concerne l’impact de la levodopa, la prise quotidienne de dose élevée peut mener à une altération de l’articulation des voyelles. À dose réduite, cet effet secondaire de la médication semble disparaitre. En ce qui concerne l’impact de la SCP-NST, l’intervention chirurgicale elle-même peut altérer l’articulation des voyelles, alors que les stimulations électriques peuvent quant à elles l’améliorer. De plus, la SCP-NST peut améliorer indirectement l’articulation des voyelles via réduction de la dose quotidienne de levodopa requise pour adresser les symptômes moteurs de la maladie, réduction secondaire à l’intervention. En ce qui concerne l’impact du LSVT®, ce traitement peut améliorer l’articulation et la coarticulation des voyelles. Conclusions : La production des voyelles est sensible aux différentes interventions thérapeutiques offertes aux personnes atteintes de la MP. La production de la parole et, spécifiquement, l’articulation et la coarticulation des voyelles, devrait faire partie intégrante de l’évaluation des patients lors du choix et de l’optimisation des interventions thérapeutiques qui leur sont offerts. / Background: Parkinson’s disease (PD) is commonly viewed as a multi-systemic degenerative disorder. Alongside motor symptoms such as tremor, muscle rigidity and bradykinesia, up to 90% of people with PD develop speech disorders over the course of the disease. Phonation, prosody and articulation are the three main speech components altered in PD. These changes are grouped under the term “hypokinetic dysarthria”. Vowel production, an important aspect of speech for intelligibility, is commonly altered in PD. Various pharmacological and surgical interventions are now available to help manage the different motor symptoms of patients with PD. Speech therapies are also sometimes offered to patients to help manage communication disorders related to dysarthria. The impact of these therapeutic interventions on vowel production is, however, still largely unknown. Purpose: To investigate the impact of pharmacological (levodopa), chirurgical (deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus, STN-DBS) and speech (Lee-Silverman Voice Treatment, LSVT®) interventions on the acoustic proprieties of vowels in PD. Results: Regarding the impact of levodopa, high daily doses may lead to vowel articulation impairment. At reduced doses, this adverse effect seems to disappear. As for the impact of STN-DBS, the surgical intervention itself may lead directly to vowel articulation impairment, while the electrical stimulations themselves may improve it. Also, STN-DBS may indirectly improve vowel articulation via the reduction of the daily levodopa dose required to manage the symptoms of PD following the intervention. Regarding the impact of LSVT®, this treatment may lead to an improvement of vowel articulation and coarticulation. Conclusions: Vowel production is modulated by the different therapeutic interventions offered to people with PD. Speech production and, more specifically, vowel articulation and coarticulation should be an integral part of patient evaluation profiles when choosing and optimizing therapeutic management interventions for these patients.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant environ 1% des gens de plus de 60 ans. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur l'observation des symptômes classiques tels que les tremblements de repos, la bradykinésie et la rigidité musculaire. Depuis maintenant près de 30 ans, les cliniciens peuvent profiter d'une alternative pour traiter les symptômes moteurs de la MP lorsque la médication est jugée inefficace ou ses effets secondaires trop handicapants pour le patient : la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette chirurgie repose sur l'insertion d'électrodes dans des noyaux profonds du cerveau, souvent les noyaux sous-thalamiques (NST), en s'appuyant sur la stéréotaxie pour établir l'emplacement optimal. Ces électrodes sont par la suite connectées à un stimulateur qui permet d'induire un courant électrique à haute fréquence dans la zone cible, selon des paramètres établis par le neurologue. Ce traitement non curatif permet d'améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer les doses d'analogues dopaminergiques administrés tout en réduisant les effets secondaires qui y sont associés. L'objectif de la présente étude est d'identifier les changements cliniques, morphologiques et neurochimiques induits par la SCP chronique du NST. Ainsi, nous analyserons de façon détaillée les cerveaux de patients parkinsoniens ayant subi une SCP pendant 11 et 12 ans - deux des plus longues durées de stimulation répertoriées dans la littérature - afin de mieux comprendre les changements induits par une exposition chronique aux champs électriques. Le but ultime de notre travail est de corréler certaines de ces modifications anatomiques et neurochimiques aux différents impacts cliniques de la thérapie. Différentes suggestions seront faites concernant les mécanismes physiologiques de la SCP. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette méthode thérapeutique permettra de mieux cibler d'autres structures nerveuses impliquées dans différentes pathologies neurologiques, psychiatriques ou cognitives. / Parkinson's Disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting approximately 1% of people above 65 years old. Diagnosis is based on clinical evaluation, the patients typically presenting a combination of resting tremor, bradykinesia and muscular rigidity, sometimes accompanied by postural instability. For almost 30 years now, clinicians have been able to take advantage of an alternative therapy to alleviate PD motor symptoms when the medication is deemed ineffective or its side effects impair significatively the patient's condition. This therapeutic approach is called deep brain stimulation (DBS). The surgery implies the permanent insertion of electrodes into deep nuclei of the brain, usually the subthalamic nucleus (STN), relying on stereotaxic landmarks to establish the optimal target. Electrodes are subsequently connected to a stimulator to induce a high frequency electric current locally, according to parameters established by the neurologist. This non-curative therapy improves patient's quality of life and reduces the doses of dopaminergic analogues administered along with their side effects. The objective of this study is to identify the clinical, morphological and neurochemical changes induced by chronic STN-DBS. This case series will therefore focus on a detailed analysis of the brain of two PD patients who underwent DBS for 11 and 12 years, two of the longest stimulation durations ever reported in detail in the literature, in order to better understand the long-term changes induced by chronic exposure to electric fields. The ultimate goal is to correlate some of the anatomical and neurochemical changes to the clinical outcomes of the therapy. Various mechanisms will be proposed to improve the global understanding of deep brain stimulation to be able, in the long-term, to target other brain structures in order to treat other neurological, psychiatric or cognitive disorders.

La stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS) est une technique d’électrostimulation non invasive qui fait actuellement l’objet d’études cliniques. Mon projet de maîtrise, ici présenté, visait à approfondir nos connaissances des mécanismes sous-jacents ces effets par l’application de champs électriques à courant direct (DCEFs), qui sont créés dans le cerveau pendant la stimulation, sur des cellules neuronales, microgliales et astrocytaires ainsi que sur des explants de l’aire tegmentale ventrale in vitro. Les résultats présentés suggèrent que les DCEFs promeuvent la régénération axonale des neurones. Ils proposent également que son utilisation ne réduise pas l'état d'activation de la microglie activée, mais puisse augmenter celle de la microglie quiescente à haute intensité. Finalement, les astrocytes sont fortement allongés perpendiculairement au DCEF. Les résultats supportent ainsi le potentiel neuroregénérateur de la tDCS qui lui était attribué et son utilisation ne modifierait pas l'état d'activation de la microglie. / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive electrostimulation technique studied used in clinical studies. My master's project, presented here, aimed to deepen our knowledge of the mechanisms of action underlying these effects by the application of direct current electric fields (DCEFs), which are produced during the stimulation, on neuronal, microglial and astrocytic cells and ventral tegmental area in vitro. The results presented suggest that DCEFs promote axonal regeneration in neurons. They also put forward that its usage does not reduce the activation state of activated microglial cells, but can increase it in quiescent microglial cells at high intensity. Finally, the astrocytes are strongly elongated perpendicularly to the DCEF. The results thus support the neuroregenerative potential it was attributed and its modification would not modify the microglia activation state.