Les protéines sont des entités intrinsèquement dynamiques et de nombreuses études ont démontré l’importance de cette propriété à leurs fonctions. Plus particulièrement, la flexibilité protéique est essentielle dans le processus de reconnaissance moléculaire. Lors de tels évènements, les protéines peuvent subir des changements conformationnels mineurs (déplacement de chaînes latérales des acides aminés), majeurs (déplacement de domaines entiers de la protéine) et/ou même se replier. Mes travaux de thèse ont permis de démontrer que de tels réarrangements mineurs sont fréquents et ont aussi permis d’élucider certaines causes potentielles physiques et chimiques. De plus, mes travaux ont démontré l’importance de considérer la flexibilité des chaînes latérales lors de simulations de tels évènements de reconnaissance moléculaire. Plusieurs méthodes computationnelles, dont la dynamique moléculaire et l’arrimage moléculaire, peuvent être utilisées pour prédire la liaison d’un ligand à sa cible. D’un côté, la dynamique moléculaire permet de considérer la flexibilité protéique à toute échelle, mais nécessite un pouvoir computationnel énorme. D’un autre côté, l’arrimage moléculaire restreint le nombre de degrés de liberté considérés, entre autres imposés par la flexibilité protéique. Mes travaux de thèse, en ce qui a attrait au développement de la méthode d’arrimage moléculaire appelée FlexAID, ont permis d’inclure une certaine flexibilité protéique intrinsèque limitant ainsi le nombre de degrés de liberté requis, tout en offrant la possibilité d’ajouter des degrés de liberté supplémentaire pour les mouvements de plus grande envergure ne pouvant être accommodés par cette plasticité protéique. De plus, mes travaux démontrent que FlexAID est compétitive aux autres méthodes dans le domaine et obtient de meilleures performances dans le scénario où les conformations des protéines sous la forme liée sont inconnues. Dans un autre ordre d’idées, les nombreuses simplifications introduites par un logiciel d’arrimage lui permettent d’être une méthode rapide et applicable à la découverte de nouvelles molécules ayant un effet thérapeutique potentiel. Lorsqu’une méthode de repointage est utilisée, les résultats de FlexAID en enrichissement de composés se rapprochent des performances d’autres logiciels couramment utilisés lors de criblage virtuel. Mes travaux portant sur le système biologique de la Matriptase-2 montrent que la méthode FlexAID peut être utilisée à la découverte de nouvelles petites molécules.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La présente thèse porte sur les calculs utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) pour simuler des systèmes dans lesquels les effets à longue portée sont importants. Une emphase particulière est mise sur les calculs des énergies d’excitations, tout particulièrement dans le cadre des applications photovoltaïques. Cette thèse aborde ces calculs sous deux angles. Tout d’abord, des outils DFT déjà bien établis seront utilisés pour simuler des systèmes d’intérêt expérimental. Par la suite, la théorie sous-jacente à la DFT sera explorée, ses limites seront identifiées et de nouveaux développements théoriques remédiant à ceux-ci seront proposés. Ainsi, dans la première partie de cette thèse, des calculs numériques utilisant la DFT et la théorie de la fonctionnelle de la densité dépendante du temps (TDDFT) telles qu’implémentées dans le logiciel Gaussian [1] sont faits avec des fonctionnelles courantes sur des molécules et des polymères d’intérêt expérimental. En particulier, le projet présenté dans le chapitre 2 explore l’utilisation de chaînes latérales pour optimiser les propriétés électroniques de polymères déjà couramment utilisés en photovoltaïque organique. Les résultats obtenus montrent qu’un choix judicieux de chaînes latérales permet de contrôler les propriétés électroniques de ces polymères et d’augmenter l’efficacité des cellules photovoltaïques les utilisant. Par la suite, le projet présenté dans le chapitre 3 utilise la TDDFT pour explorer les propriétés optiques de deux polymères, le poly-3-hexyl-thiophène (P3HT) et le poly-3-hexyl- sélénophène (P3HS), ainsi que leur mélange, dans le but d’appuyer les observations expérimentales indiquant la formation d’exciplexe dans ces derniers. Les calculs numériques effectués dans la première partie de cette thèse permettent de tirer plusieurs conclusions intéressantes, mais mettent également en évidence certaines limites de la DFT et de la TDDFT pour le traitement des états excités, dues au traitement approximatif de l’interaction coulombienne à longue portée. Ainsi, la deuxième partie de cette thèse revient aux fondements théoriques de la DFT. Plus précisément, dans le chapitre 4, une série de fonctionnelles modélisant plus précisément l’interaction coulombienne à longue portée grâce à une approche non-locale est élaborée. Ces fonctionnelles sont basées sur la WDA (weighted density approximation), qui est modifiée afin d’imposer plusieurs conditions exactes qui devraient être satisfaites par le trou d’échange. Ces fonctionnelles sont ensuite implémentées dans le logiciel Gaussian [1] et leurs performances sont évaluées grâce à des tests effectués sur une série de molécules et d’atomes. Les résultats obtenus indiquent que plusieurs de ces fonctionnelles donnent de meilleurs résultats que la WDA. De plus, ils permettrent de discuter de l’importance relative de satisfaire chacune des conditions exactes. / This thesis is about calculations using density functional theory (DFT) in order to simulate systems in which long range peoperties are important. Particular emphasis is put on excitation energies, especially in the context of applications in photovoltaics. These effects are adressed in two different ways. In the first place, well-established DFT tools are used to simulate systems of experimental interest. Secondly, DFT’s underlying theory will be explored, its limits will be identified and new theoretical developments will be suggested in reponse to them. For the first part of this thesis, numerical calculations using DFT and time- dependent density functional theory (TDDFT) as implemented in the Gaussian software system [1] are done with known functionals on molecules and polymers of experimental interest. In particular, the project presented in chapter 2 explores the use of lateral chains in order to optimize electronic properties of polymers which are already widely used in organic photovoltaics. The results obtained show that a judicious choice of lateral chains can allow good control of the electronic properties of these polymers and can make photovoltaic cells using these polymers more efficient. The project presented in chapter 3 uses TDDFT in order to explore the optical properties of two polymers, poly-3-hexyl-thiophene (P3HT) and poly- 3-hexyl-selenophene (P3HS) as well as a blend of these two polymers, in order to support experimental observations indicating an exciplex formation in the blend. The numerical calculations in the first part of this thesis allow us to make a few very interesting conclusions, however they also emphasize certain limitations of DFT and TDDFT when treating excited states, due to the approximate treatment of long-range Coulombic interactions. So, the second part of this thesis comes back to the theoretical foundations of DFT. To be more precise, in chapter 4, a series of functionals better modelizing long-range Coulombic interactions based on a non-local approach is elaborated. The functionals expand upon the weighted density approximation (WDA) and impose several exact conditions which should be satisfied by the exchange hole. These functionals are implemented in the Gaussian [1] software system and their performances are evaluated with tests on a series of atoms and molecules. The results obtained show that many of these functionals improve upon the WDA and they also provide some insight on the relative importance of satisfying each of the exact conditions.