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Chemistry of CO₂ for the synthesis of radio-labelled compounds / Chimie du CO₂ pour la synthèse de composés radiomarquésDestro, Gianluca 13 September 2019 (has links)
Le marquage radioisotopique est un domaine d’intérêt d’un point de vue de la recherche fondamentale en santé et, de par ses nombreuses applications, aussi bien en industrie pharmaceutique et agrochimique que dans le milieu académique. Dans ce contexte, le carbone-14 joue un rôle primordial dans le développement de nouvelles drogues et dans les études ADME et toxicologiques. Les voies de synthèse traditionnelles impliquant le ¹⁴C sont longues et multi-étapes ce qui entrave la viabilité de cette stratégie. L’objectif de cette thèse est de développer de nouvelles techniques de radiomarquage par échange isotopique. Dans un premier temps, nos efforts se sont portés sur le développement d’un échange d’isotopes du carbone (EIC) dynamique entre le ¹³CO₂ ou le ¹⁴CO₂, une source fondamentale et facile d’accès de carbone radioactifs et des acides carboxyliques (hétéro)aromatiques par le biais d’une catalyse au cuivre. Le concept de EIC a ensuite été appliqué à d’autres fonctions, présentes dans de nombreux agents pharmaceutiques, les acides phénylacétiques. Une nouvelle approche, sans métaux de transition, a pu être décrite, permettant d’effectuer le marquage avec le ¹³CO₂, le ¹⁴CO₂ et le ¹¹CO₂. Enfin, un autre EIC faisant intervenir le cyanure comme source primaire de carbone radioactif a été conçu. Le développement de l’EIC a permis d’étendre le concept de marquage en dernière étape de synthèse à des substrats contenant une fonction nitrile ou acide carboxylique, en réduisant les coûts et en limitant la génération de déchets radioactifs. Ce concept, encore en voie de développement, offre des alternatives aux méthodes existantes. / Radioisotope labeling is a relevant topic both from a fundament research perspective and for health applications in academy and pharmaceutical and agrochemical industries. In this context, carbon-14 plays a basic role in drug development and ADME and toxicological studies. Traditional synthesis with radiocarbon (¹⁴C), based on lengthy and multistep approaches, have hampered the sustainable of the strategy. The aim of this thesis is to develop novel labeling techniques by isotope exchange. At first, our efforts were focused on the developement of a copper catalyzed dynamic carbon isotope exchange (CIE) using ¹³CO₂ and ¹⁴CO₂, a fundamental and readily available source of radiocarbon on (hetero)aromatic carboxylic acids. The concept of CIE was further extent to another relevant drug scaffolds such as phenyl acetic acids. Hence, it was described a transition metal-free approach able to exchange ¹³CO₂, le ¹⁴CO₂ and ¹¹CO₂, to the best of our knowledge this would be the first example. At last, another CIE with a different primary radiocarbon source such as cyanyde was envisioned. CIE technology expands the concept of late-stage carbon radiolabeling, with substrates bearing carboxylic acid and nitrile moieties, reducing the synthetic costs and limiting the generation of radioactive waste. This new process is still at its infancy and more work need to be done.
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