Cette thèse porte sur la fouille de graphes et propose un ensemble de méthodes pour la découverte de contrastes entre classes et leurs contributions à des problématiques de prédictions de propriétés (éco)toxicologiques de composés chimiques. Nous présentons un nouveau type de motifs, les motifs émergents de graphes - les conjonctions de graphes dont la présence est liée à la classification donnée en entrée - afin de cibler l'information caractérisant les différentes lasses. Notre méthode repose sur un changement de description des graphes permettant de revenir à un contexte de fouille de données tabulaires. L'étendue des contraintes utilisées en fouille de données tabulaires peut ainsi être exploitée, telle que la contrainte d'émergence. Nous montrons également qu'il est possible d'étendre aux motifs de graphes les représentations condensées de motifs sur la contrainte d'émergence. Cette méthode synthétise les motifs de graphes et facilite leur exploration et leur usages. Le fil conducteur de ce travail est celui de l'évaluation de propriétés (éco)toxicologiques de molécules par l'usage de modèles in silico, conformément à la norme européenne REACH. Dans ce contexte, les méthodes de fouille de graphes proposées permettent d'extraire des toxicophores (i.e. des fragments de molécules qui peuvent influencer le comportement toxique des molécules) à partir des exemples d'une chimiothèque. Une série expérimentale montre l'apparition de nouvelles structures lorsque le niveau de toxicité des molécules augmente. Ces travaux contribuent à l'acquisition de nouvelles connaissances sur les mécanismes de toxicité des molécules venant compléter les connaissances expertes humaines.

Cette thèse s'intéresse à l'application des méthodes à noyaux sur graphes pour la prédiction de propriétés moléculaires. Dans ce manuscrit, nous présentons un état de l'art des méthodes à noyaux sur graphes définies dans le cadre de la chémoinformatique et plus particulièrement les noyaux sur graphes basés sur les sacs de motifs. Dans ce cadre, nous proposons un nouveau noyau sur graphes basé sur un ensemble explicite de sous-arbres, appelés treelets, permettant d'encoder une grande partie de l'information structurelle acyclique des graphes moléculaires. Nous proposons également de combiner ce noyau avec des méthodes d'apprentissage à noyaux multiples afin d'extraire un ensemble de motifs pertinents. Cette contribution est ensuite étendue en incluant l'information cyclique encodée par deux représentations moléculaires définies par le graphe de cycles pertinents et l'hypergraphe de cycles pertinents. Le graphe des cycles pertinents permet d'encoder le système cyclique d'une molécule. L'hypergraphe de cycles pertinents correspond à une nouvelle représentation moléculaire permettant d'encoder à la fois le système cyclique d'une molécule ainsi que les relations d'adjacence entre les cycles et les parties acycliques. Nous proposons également deux noyaux sur graphes utilisant ces représentations. Enfin, la dernière partie vise à définir des noyaux sur graphes pour la chémoinformatique basés sur la distance d'édition. Un premier noyau est basé sur un opérateur de régularisation utilisant la distance d'édition entre graphes moléculaires. Le second noyau introduit la comparaison de treelets dissimilaires basée sur un algorithme de calcul de la distance d'édition entre treelets.

Les relations entre la structure des composés chimiques et leurs propriétés sont complexes et à haute dimension. Dans le processus de développement de médicaments, plusieurs proprié- tés d’un composé doivent souvent être optimisées simultanément, ce qui complique encore la tâche. Ce travail explore deux représentations des composés chimiques pour les tâches de prédiction des propriétés. L’objectif de ces représentations proposées est d’améliorer l’explicabilité afin de faciliter le processus d’optimisation des propriétés des composés. Pre- mièrement, nous décomposons l’algorithme ECFP (Extended connectivity Fingerprint) et le rendons plus simple pour la compréhension humaine. Nous remplaçons une fonction de hachage sujet aux collisions par une relation univoque de sous structure à bit. Nous consta- tons que ce changement ne se traduit pas par une meilleure performance prédictive d’un perceptron multicouche par rapport à l’ECFP. Toutefois, si la capacité du prédicteur est ra- menée à celle d’un prédicteur linéaire, ses performances sont meilleures que celles de l’ECFP. Deuxièmement, nous appliquons l’apprentissage automatique à l’analyse des paires molécu- laires appariées (MMPA), un paradigme de conception du développement de médicaments. La MMPA compare des paires de composés très similaires, dont la structure diffère par une modification sur un site. Nous formons des modèles de prédiction sur des paires de com- posés afin de prédire les différences d’activité. Nous utilisons des contraintes de similarité par paires comme MMPA, mais nous utilisons également des paires échantillonnées de façon aléatoire pour entraîner les modèles. Nous constatons que les modèles sont plus performants sur des paires choisies au hasard que sur des paires avec des contraintes de similarité strictes. Cependant, les meilleurs modèles par paires ne sont pas capables de battre les performances de prédiction du modèle simple de base. Ces deux études, RCFP et comparaisons par paires, visent à aborder la prédiction des propriétés d’une manière plus compréhensible. En utili- sant l’intuition et l’expérience des chimistes médicinaux dans le cadre de la modélisation prédictive, nous espérons encourager l’explicabilité en tant que composante nécessaire des modèles cheminformatiques prédictifs. / The relationships between the structure of chemical compounds and their properties are complex and high dimensional. In the drug development process, multiple properties of a compound often need to be optimized simultaneously, further complicating the task. This work explores two representations of chemical compounds for property prediction tasks. The goal of these suggested representations is improved explainability to better understand the compound property optimization process. First, we decompose the Extended Connectivity Fingerprint (ECFP) algorithm and make it more straightforward for human understanding. We replace a collision-prone hash function with a one-to-one substructure-to-bit relationship. We find that this change which does not translate to higher predictive performance of a multi- layer perceptron compared to ECFP. However, if the capacity of the predictor is lowered to that of a linear predictor, it does perform better than ECFP. Second, we apply machine learning to Matched Molecular Pair Analysis (MMPA), a drug development design paradigm. MMPA compares pairs of highly similar compounds, differing in structure by modification at one site. We train prediction models on pairs of compounds to predict differences in activity. We use pairwise similarity constraints like MMPA, but also use randomly sampled pairs to train the models. We find that models perform better on randomly chosen pairs than on pairs with strict similarity constraints. However, the best pairwise models are not able to beat the prediction performance of the simpler baseline single model. Both of these investigations, RCFP and pairwise comparisons, aim to approach property prediction in a more explainable way. By using intuition and experience of medicinal chemists within predictive modelling, we hope to encourage explainability as a necessary component of predictive cheminformatic models.