La sélection de sous-ensembles de molécules diverses est un enjeu très important de la recherche pharmaceutique. En effet, de la qualité de cette sélection, dépendra la découverte efficace d'un médicament. De nombreuses méthodes existent pour répondre à cette demande. Certaines sont basées sur la création de groupes de molécules, d'autres sur le principe de dissimilarité inter-moléculaire. Nous proposons dans ce travail, une nouvelle technique à la croisée de ces méthodes, qui permet d'obtenir des sous-ensembles à la fois divers dans l'espace et représentatifs de l'ensemble initial duquel ils sont extraits. Pour créer cette méthode de sélection, nous avons tout d'abord défini et formalisé mathématiquement un critère de diversité, puis nous nous sommes appuyés sur des heuristiques connues en apprentissage artificiel pour concevoir l'algorithme. Celui-ci a été comparé à d'autres types de sélections de diversité couramment utilisées en chémoinformatique telles que les k-medoïds, Maximum-Dissimilarity, Sphere-Exclusion. La formalisation du critère de diversité nous a enfin permis de proposer un nouveau critère d'évaluation de la qualité des sélections. La méthode et le critère présentées dans ce travail donnent des échantillons divers et représentatifs d'un espace chimique. / The selection of diverse molecules'subsets is a very important stake in the pharmaceutical research. Indeed, the effective discovery of a drug will depend of the quality of this selection. Several methods exist to address this problem. Some of them are based on the creation of groups of molecules, the others on the principle of dissimilarity between chemical compounds. In this work, we propose a new technique, between these two concepts, which allows to obtain subsets, at the same time, diverse in the space and representative from the initial set which they are extracted. First of all, to create this selection method, we defined and formalized mathematically a diversity criterion, then we used heuristics known in machine learning to conceive our algorithm. This one was compared with the other types of diversity selections usually used in chemoinformatic such as k-medoïds, Maximum-Dissimilarity, Sphere-Exclusion. The formalization of the diversity criterion finally allowed us to propose a new criterion of evaluation of the quality of the selections. The algorithm and the criterion presented in this work give diverse and representative samples of a chemical space.

Les descripteurs ISIDA enrichis par propriété ont été introduit pour encoder les structures moléculaires en chémoinformatique en tant que nombre d’occurrence de sous-graphes moléculaires spécifiques dont les sommets représentant les atomes sont colorés par des propriétés locales tel que les pharmacophores dépendant du pH, les identifiants de champs de force, les charges partielles, les incréments LogP ou les propriétés extraites d’un modèle QSAR. Ces descripteurs, par leurs large choix d’option, permettent à l’utilisateur de les adapter au problème à modéliser. Ils ont été utilisés avec succès dans une étude de criblage virtuel sur des inhibiteurs de protéases et plusieurs modèles QSAR sur le coefficient de partage octanol-eau, l’index d’hydrophobicité chromatographique, l’inhibition du canal hERG, la constante de dissociation acide, la force des accepteurs de liaison hydrogène et l’affinité de liaison des GPCR. / ISIDA property-enriched fragment descriptors were introduced as a general framework to numerically encode molecular structures in chemoinformatics, as counts of specific subgraphs in which atom vertices are coloured with respect to a local property - notably pH-dependent pharmacophore, force field, partial charges, logP increments and QSAR model extracted properties. The descriptors leave the user a vast choice in terms of the level of resolution at which chemical information is extracted into the descriptors to adapt them to the problem. They were successfully tested in neighbourhood behaviour and QSAR modelling challenges, with very promising results. They showed excellent results in similarity-based virtual screening for analogue protease inhibitors, and generated highly predictive octanol-water partition coefficient, chromatographic hydrophobicity index, hERG channel inhibition, acidic dissociation constant, hydrogen-bond acceptor strength and GPCR binding affinity models.

L’émergence des méthodes de déréplication comme moyen d’identification rapide des substances naturelles connues implique le développement conjoint d’outils informatiques dédiés au traitement et à l’analyse des données spectrales. Dans ce contexte, les travaux présentés dans ce mémoire ont porté sur le développement de deux méthodes in silico de déréplication par résonance magnétique nucléaire (RMN). La première méthode, DerepCrud, permet l’identification des molécules naturelles à partir d’extraits naturels bruts en utilisant des données de RMN du 13C. La méthode permet de comparer des spectres de RMN 1D du 13C issus de l’analyse d’un extrait naturel à ceux des molécules naturelles répertoriées dans une base de données locale afin de pouvoir identifier les composés majoritaires. La deuxième méthode, BCNet, permet d’exploiter les données RMN bidimensionnelles (HMBC et HSQC) pour la déréplication de molécules naturelles. L’algorithme construit un réseau de corrélations HMBC formés par les signaux appartenant aux différentes molécules constituant un extrait puis isole les signaux de chaque molécule grâce à l’utilisation d’algorithmes de détection de communautés. Les molécules sont enfin identifiées en effectuant une recherche dans la base de données des corrélations HMBC. A la fin de la procédure, la présence des molécules identifiées est confirmée par une comparaison de leurs corrélations HSQC théoriques (aussi issues de la base de données) avec les corrélations expérimentales correspondantes afin de renforcer la précision de l’identification. / The emergence of dereplication strategies as a new tool for the rapid identification of the natural products from complex natural extracts has unveiled a great need for cheminformatic tools for the treatment and analysis of the spectral data. The present thesis deals with the development of in silico dereplication methods based on Nuclear Magnetic Resonance (NMR). The first method, DerepCrud, is based on 13C NMR spectroscopy. It identifies the major compounds contained in a crude natural extract without any need for fractionation. The principle of the method is to compare the 13C NMR spectrum of the analyzed mixture to a series of 13C NMR chemical shifts of natural compounds stored in a local database. The second method, BCNet, is designed to exploit the richness of 2D NMR data (HMBC and HSQC) for the dereplication of the natural products. BCNet traces back the network formed by the HMBC correlations of the molecules present in a naturel extract, then isolates the groups of correlations belonging to the individual molecules using a community detection algorithm. The molecules are identified by searching these correlations within a locally constructed database that associates natural product structures and 2D NMR peak positions. Finally, the HSQC correlations of the molecules identified during the previous step are compared to the experimental HSQC correlations of the studied extract in order to increase the quality of identification accuracy.

Dans le cadre de la recherche pharmaceutique, les propriétés relatives à l’Absorption, la Distribution, le Métabolisme, l’Elimination (ADME) et la Toxicité (Tox) sont cruciales pour le succès des phases cliniques lors de la conception de nouveaux médicaments. Durant ce processus, la chémoinformatique est régulièrement utilisée afin de prédire le profil ADME-Tox des molécules bioactives et d’améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces modèles de prédiction, basés sur la quantification des relations structure-activité (QSAR), ne sont pas toujours efficaces à cause du faible nombre de données ADME-Tox disponibles et de leur hétérogénéité induite par des différences dans les protocoles expérimentaux, ou encore de certaines erreurs expérimentales. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord constitué une base de données contenant 150 000 mesures pour une cinquantaine de propriétés ADME-Tox. Afin de valoriser l’ensemble de ces données, nous avons dans un deuxième temps proposé une plateforme automatique de création de modèles de prédiction QSAR. Cette plateforme, nommée MetaPredict, a été conçue afin d’optimiser chacune des étapes de création d’un modèle statistique, dans le but d’améliorer leur qualité et leur robustesse. Nous avons dans un troisième temps valorisé les modèles obtenus grâce à la plateforme MetaPredict en proposant une application en ligne. Cette application a été développée pour faciliter l’utilisation des modèles, apporter une interprétation simplifiée des résultats et moduler les observations obtenues en fonction des spécificités d’un projet de recherche. Finalement, MetaPredict permet de rendre les modèles ADME-Tox accessibles à l’ensemble des chercheurs. / Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination (ADME) and Toxicity (Tox) properties are crucial for the success of clinical trials of a drug candidate. During this process, chemoinformatics is regularly used to predict the ADME-Tox profile of bioactive compounds and to improve their pharmacokinetic properties. In silico approaches have already been developed to improve poor pharmacokinetics and toxicity of lead compounds. These predictive models, based on the quantification of structure-activity relationships (QSAR), were not always efficient enough due to the low number of accessible biological data and their heterogeneity induced by the differences in experimental assays or the significant experimental error. In this thesis, we first built a database containing 150,000 data points for about 50 ADME-Tox properties. In order to valorize all this data, we then proposed an automatic platform for creating predictive models. This platform, called MetaPredict, has been designed to optimize each step of model development, in order to improve their quality and robustness. Third,, we promoted the statistical models using the online application of MetaPredict platform. This application has been developed to facilitate the use of newly built models, to provide a simplified interpretation of the results and to modulate the obtained observations according to the needs of the researchers. Finally, this platform provides an easy access to the ADME-Tox models for the scientific community.

Généralement les modèles QSPR ne sont utilisés que pour prédire des propriétés des corps purs. Dans cette thèse nous avons développé une approche QSPR permettant de prédire des propriétés non additives de mélanges binaires, plus précisément leur caractère azéotropique/zéotropique. Pour parvenir à ce résultat, plusieurs types de modèles quantitatifs et qualitatifs ont été développés. L’approche est originale pour deux raisons. Premièrement, peu de travaux de recherche ont été publiés sur des mélanges dont les propriétés sont non-additives. Deuxièmement, plusieurs nouveaux aspects méthodologiques ont été introduits dans ce travail. Tout d'abord des descripteurs "spéciaux", capables de décrire des mélanges ont été proposés. De plus, un protocole robuste d'obtention et de validation des modèles a été utilisé, et un domaine d'applicabilité des modèles fiable a été proposé. La méthodologie développée pendant cette thèse démontre la fiabilité d'un nouveau concept – les modèles QSPR pour les mélanges. Elle est comparable à d'autres méthodes classiques, quoique n'utilisant qu'un faible nombre de données en comparaison. / Generally, QSPR models are limited to individual compounds. In this thesis we have developed a QSPR approach to predict non-additive properties of binary mixtures, more explicitly their azeotropic behavior. To achieve this, several types of quantitative and qualitative models have been developed. This approach is original for two reasons. First, little research has been published on mixtures whose properties are no additive. Second, several new methodological aspects have been introduced in this work. First of all "special" descriptors able to describe mixtures have been proposed. In addition, a robust protocol for obtaining and validating models was used, and a reliable models applicability domain was proposed. The methodology developed during this thesis demonstrates the consistency of a new concept - the QSPR models for mixtures. It is comparable to other conventional methods, though using only limited data.

Les méthodes d'apprentissage supervisé sont utilisées pour construire des fonctions prédisant efficacement le comportement de nouvelles entités à partir de données observées. Elles sont de ce fait très utiles en biologie computationnelle, où elles permettent d'exploiter la quantité grandissante de données expérimentales disponible. Dans certains cas cependant, la quantité de données disponible n'est pas suffisante par rapport à la complexité du problème d'apprentissage. Heureusement ce type de problème mal posé n'est pas nouveau en statistiques. Une approche classique est d'utiliser des méthodes de régularisation ou de manière équivalente d'introduire un a priori sur la forme que la fonction devrait avoir. Dans cette thèse, nous proposons de nouvelles fonctions de régularisation basées sur la connaissance biologique de certains problèmes. Dans le contexte de la conception de vaccins ou de médicaments, nous montrons comment l'utilisation du fait que les cibles similaires lient des ligands similaires permet d'améliorer sensiblement les prédictions pour les cibles ayant peu ou n'ayant pas de ligands connus. Nous proposons également une fonction prenant en compte le fait que seuls certains groupes inconnus de cibles partagent leur comportement de liaison. Finalement, dans le cadre de la prédiction de métastase de tumeurs à partir de données d'expression, nous construisons une fonction de régularisation favorisant les estimateurs parcimonieux dont le support est une union de groupes de gènes potentiellement chevauchants définis a priori, ou un ensemble de gènes ayant tendance à être connectés sur un graphe défini a priori.

Généralement les modèles QSPR ne sont utilisés que pour prédire des propriétés des corps purs. Dans cette thèse nous avons développé une approche QSPR permettant de prédire des propriétés non additives de mélanges binaires, plus précisément leur caractère azéotropique/zéotropique. Pour parvenir à ce résultat, plusieurs types de modèles quantitatifs et qualitatifs ont été développés. L'approche est originale pour deux raisons. Premièrement, peu de travaux de recherche ont été publiés sur des mélanges dont les propriétés sont non-additives. Deuxièmement, plusieurs nouveaux aspects méthodologiques ont été introduits dans ce travail. Tout d'abord des descripteurs "spéciaux", capables de décrire des mélanges ont été proposés. De plus, un protocole robuste d'obtention et de validation des modèles a été utilisé, et un domaine d'applicabilité des modèles fiable a été proposé. La méthodologie développée pendant cette thèse démontre la fiabilité d'un nouveau concept - les modèles QSPR pour les mélanges. Elle est comparable à d'autres méthodes classiques, quoique n'utilisant qu'un faible nombre de données en comparaison.

La sélection de sous-ensembles de molécules diverses est un enjeu très important de la recherche pharmaceutique. En effet, de la qualité de cette sélection, dépendra la découverte efficace d'un médicament. De nombreuses méthodes existent pour répondre à cette demande. Certaines sont basées sur la création de groupes de molécules, d'autres sur le principe de dissimilarité inter-moléculaire. Nous proposons dans ce travail, une nouvelle technique à la croisée de ces méthodes, qui permet d'obtenir des sous-ensembles à la fois divers dans l'espace et représentatifs de l'ensemble initial duquel ils sont extraits. Pour créer cette méthode de sélection, nous avons tout d'abord défini et formalisé mathématiquement un critère de diversité, puis nous nous sommes appuyés sur des heuristiques connues en apprentissage artificiel pour concevoir l'algorithme. Celui-ci a été comparé à d'autres types de sélections de diversité couramment utilisées en chémoinformatique telles que les k-medoïds, Maximum-Dissimilarity, Sphere-Exclusion. La formalisation du critère de diversité nous a enfin permis de proposer un nouveau critère d'évaluation de la qualité des sélections. La méthode et le critère présentées dans ce travail donnent des échantillons divers et représentatifs d'un espace chimique.

Le paludisme est causé par cinq espèces du genre Plasmodium, P. falciparum étant le plus mortel. Des résistances de certaines souches du parasite ont été rapportées pour tous les médicaments mis sur le marché. Les moustiques vecteurs du parasite sont résistants aux insecticides et aucun vaccin n'est disponible. Cette maladie est un problème économique et de santé publique pour les pays en voie de développement. Mes travaux de thèses visent à identifier de nouveaux traitements contre le paludisme, en ciblant deux nouvelles protéines. Les Apicomplexes ont développé un mécanisme unique d'invasion, impliquant une interaction forte entre la cellule hôte et la surface du parasite, appelée jonction mobile. La caractérisation structurale et fonctionnelle du complexe AMA1-RON2 a ouvert la voie à la découverte de petites molécules capables d'empêcher l'interaction AMA1-RON2 et de ce fait, l'invasion. Le parasite a aussi besoin de phospholipides pour construire sa membrane durant le cycle érythrocytaire. Il y a six fois plus de phospholipides dans les érythrocytes infectés que dans les érythrocytes sains. Notre stratégie est d'inhiber la voie de synthèse de novo Kennedy et plus précisément, son étape limitante catalysée par la PfCCT. Des filtres basés sur le ligand (LBVS) et sur la structure (SBVS) ont été utilisés pour tester virtuellement les chimiothèques commerciales que j'ai préparées. Pour chaque projet, des molécules ont été sélectionnées pour leurs scores de docking et les interactions qu'elles établissent avec les résidus clés de la protéine. En combinant la bioinformatique structurale et la chémoinformatique, nous avons identifié des inhibiteurs potentiels des deux cibles protéiques. / Human malaria is caused by five parasitic species of the genus Plasmodium, P. falciparum being the most deadly. Drug resistance of some parasite strains has been reported for commercial drugs. Vector mosquitoes are resistant to perythroid insecticides and no successful vaccine is available. This disease is a public and economic health issue for developing countries. My PhD projects investigate new treatments for malaria, by targeting two new proteins. Apicomplexa parasites have developed a unique invasion mechanism involving a tight interaction formed between the host cell and the parasite surfaces called Moving Junction. The structural and functional characterization of the AMA1-RON2 complex pave the way for the design of low molecular weight compounds capable of disrupting the AMA1-RON2 assembly and thereby invasion. The parasite also needs phospholipids to build its membrane during the erythrocytic cycle. There are six times more phospholipids in infected erythrocytes compared to healthy ones. Our strategy is to inhibit the de novo Kennedy pathway and more precisely its rate-limiting step catalysed by the enzyme PfCCT. Filters were used for ligand-based (LBVS) and structure-based virtual screening (SBVS) of commercial chemical databases that I have prepared. For each project, molecules were selected in terms of their docking scores and their interactions with key active site residues. By combining structural bioinformatics and cheminformatics, we identified potential inhibitors of the two protein targets.

De nouveaux domaines ont vu le jour, à l’interface entre biologie, chimie et informatique, afin de répondre aux multiples problématiques liées à la recherche de médicaments. Cette thèse se situe à l’interface de plusieurs de ces domaines, regroupés sous la bannière de la chémo-informatique. Récent à l’échelle humaine, ce domaine fait néanmoins déjà partie intégrante de la recherche pharmaceutique. De manière analogue à la bioinformatique, son pilier fondateur reste le stockage, la représentation, la gestion et l’exploitation par ordinateur de données provenant de la chimie. La chémoinformatique est aujourd’hui utilisée principalement dans les phases amont de la recherche de médicaments. En combinant des méthodes issues de différents domaines (chimie, informatique, mathématique, apprentissage, statistiques, etc.), elle permet la mise en oeuvre d’outils informatiques adaptés aux problématiques et données spécifiques de la chimie, tels que le stockage de l’information chimique en base de données, la recherche par sous-structure, la visualisation de données, ou encore la prédiction de propriétés physico-chimiques et biologiques.Dans ce cadre pluri-disciplinaire, le travail présenté dans cette thèse porte sur deux aspects importants liés à la chémoinformatique : (1) le développement de nouvelles méthodes permettant de faciliter la visualisation, l’analyse et l’interprétation des données liées aux ensembles de molécules, plus communément appelés chimiothèques, et (2) le développement d’outils informatiques permettant de mettre en oeuvre ces méthodes. / Some news areas in biology ,chemistry and computing interface, have emerged in order to respond the numerous problematics linked to the drug research. This is what this thesis is all about, as an interface gathered under the banner of chimocomputing. Though, new on a human scale, these domains are nevertheless, already an integral part of the drugs and medicines research. As the Biocomputing, his fundamental pillar remains storage, representation, management and the exploitation through computing of chemistry data. Chimocomputing is now mostly used in the upstream phases of drug research. Combining methods from various fields ( chime, computing, maths, apprenticeship, statistics, etc…) allows the implantation of computing tools adapted to the specific problematics and data of chime such as chemical database storage, understructure research, data visualisation or physoco-chimecals and biologics properties prediction.In that multidisciplinary frame, the work done in this thesis pointed out two important aspects, both related to chimocomputing : (1) The new methods development allowing to ease the visualization, analysis and interpretation of data related to set of the molecules, currently known as chimocomputing and (2) the computing tools development enabling the implantation of these methods.