En chémoinformatique, les molécules peuvent être décrites en retranscrivant de façon chiffrée leurs caractéristiques. Ceci permet de pouvoir comparer in silico deux molécules pour trouver de nouveaux composés potentiellement intéressants ou pour prédire leur activité. Nous avons développé des descripteurs combinant les informations structurales des composés avec leurs propriétés chimiques. Les 2D-FPTs (triplets pharmacophoriques flous bidimensionnels) se basent sur l'énumération en trois points de caractéristiques pharmacophoriques, combinée à la prise en compte des distances topologiques entre chacune de ces caractéristiques. De plus, les 2D-FPTs introduisent 2 améliorations : La projection floue des triplets d'atomes sur les triplets pharmacophoriques de base (pour mimer la tolérance naturelle des récepteurs par rapport à leurs ligands), et le marquage par pharmacophores dépendants du pKa (qui prend en compte l'équilibre protéolytique). Une nouvelle formule de calcul de similarité est introduite, qui prend en compte l'absence simultanée d'un triplet comme moins contraignante et probante qu'une présence simultanée. Le développement des triplets est détaillé, puis plusieurs applications des triplets sont étudiées. L’échantillonneur SQS (Stochastic QSAR Sampler) est utilisé pour comparer la capacité des 2D-FPTs à construire des modèles de relation structure-activité (QSAR) par rapport à d’autres descripteurs. Ensuite, les 2D-FPTs sont comparés en profondeur avec d’autres descripteurs dans des études QSAR. Enfin, ils sont utilisés pour construire des cartes auto-organisatrices afin de les utiliser pour accélérer les recherches par similarité dans une base de données. / In chemoinformatics, compounds can be described by encoding their features as numeric data. This allows in silico comparisons of two molecules (ie calculating distance between two vectors) in order to discover new druglike compounds or to predict their activity. We developed our descriptors, combining structural information but also chemical properties and adding chemically-relevant improvements. The 2D-FPTs (bidimensional fuzzy tricentric pharmacophores) are based on the enumeration of 3 pharmacophoric features points, combined with the topological distances between each of these features. Furthermore, the 2D-FPTs introduce two improvements: the fuzzy mapping of molecular triplets on basis pharmacophoric triplets (this mimics the natural tolerance of receptors towards their ligands), and pKa-dependant pharmacophore flagging (which takes into account the proteolytic equilibrium). Moreover, a new similarity calculation formula is introduced, which accounts for the simultaneus absence of a triplet as a less-constraining indicator of similarity than its simultaneous presence. The fuzzy triplets development is detailed, then, several applications are studied. The SQS (Stochastic QSAR Sampler) is used to compare the ability of 2D-FPTs to build QSAR models to other descriptors. Then, the use of FPTs in QSAR studies was deeply examined and compared with existing descriptors. Finally, they are used to build self-organizing maps (SOM), in order to use the maps as an attempt to accelerate similarity searches in a database.

Les descripteurs ISIDA enrichis par propriété ont été introduit pour encoder les structures moléculaires en chémoinformatique en tant que nombre d’occurrence de sous-graphes moléculaires spécifiques dont les sommets représentant les atomes sont colorés par des propriétés locales tel que les pharmacophores dépendant du pH, les identifiants de champs de force, les charges partielles, les incréments LogP ou les propriétés extraites d’un modèle QSAR. Ces descripteurs, par leurs large choix d’option, permettent à l’utilisateur de les adapter au problème à modéliser. Ils ont été utilisés avec succès dans une étude de criblage virtuel sur des inhibiteurs de protéases et plusieurs modèles QSAR sur le coefficient de partage octanol-eau, l’index d’hydrophobicité chromatographique, l’inhibition du canal hERG, la constante de dissociation acide, la force des accepteurs de liaison hydrogène et l’affinité de liaison des GPCR. / ISIDA property-enriched fragment descriptors were introduced as a general framework to numerically encode molecular structures in chemoinformatics, as counts of specific subgraphs in which atom vertices are coloured with respect to a local property - notably pH-dependent pharmacophore, force field, partial charges, logP increments and QSAR model extracted properties. The descriptors leave the user a vast choice in terms of the level of resolution at which chemical information is extracted into the descriptors to adapt them to the problem. They were successfully tested in neighbourhood behaviour and QSAR modelling challenges, with very promising results. They showed excellent results in similarity-based virtual screening for analogue protease inhibitors, and generated highly predictive octanol-water partition coefficient, chromatographic hydrophobicity index, hERG channel inhibition, acidic dissociation constant, hydrogen-bond acceptor strength and GPCR binding affinity models.