En chémoinformatique, les molécules peuvent être décrites en retranscrivant de façon chiffrée leurs caractéristiques. Ceci permet de pouvoir comparer in silico deux molécules pour trouver de nouveaux composés potentiellement intéressants ou pour prédire leur activité. Nous avons développé des descripteurs combinant les informations structurales des composés avec leurs propriétés chimiques. Les 2D-FPTs (triplets pharmacophoriques flous bidimensionnels) se basent sur l'énumération en trois points de caractéristiques pharmacophoriques, combinée à la prise en compte des distances topologiques entre chacune de ces caractéristiques. De plus, les 2D-FPTs introduisent 2 améliorations : La projection floue des triplets d'atomes sur les triplets pharmacophoriques de base (pour mimer la tolérance naturelle des récepteurs par rapport à leurs ligands), et le marquage par pharmacophores dépendants du pKa (qui prend en compte l'équilibre protéolytique). Une nouvelle formule de calcul de similarité est introduite, qui prend en compte l'absence simultanée d'un triplet comme moins contraignante et probante qu'une présence simultanée. Le développement des triplets est détaillé, puis plusieurs applications des triplets sont étudiées. L’échantillonneur SQS (Stochastic QSAR Sampler) est utilisé pour comparer la capacité des 2D-FPTs à construire des modèles de relation structure-activité (QSAR) par rapport à d’autres descripteurs. Ensuite, les 2D-FPTs sont comparés en profondeur avec d’autres descripteurs dans des études QSAR. Enfin, ils sont utilisés pour construire des cartes auto-organisatrices afin de les utiliser pour accélérer les recherches par similarité dans une base de données. / In chemoinformatics, compounds can be described by encoding their features as numeric data. This allows in silico comparisons of two molecules (ie calculating distance between two vectors) in order to discover new druglike compounds or to predict their activity. We developed our descriptors, combining structural information but also chemical properties and adding chemically-relevant improvements. The 2D-FPTs (bidimensional fuzzy tricentric pharmacophores) are based on the enumeration of 3 pharmacophoric features points, combined with the topological distances between each of these features. Furthermore, the 2D-FPTs introduce two improvements: the fuzzy mapping of molecular triplets on basis pharmacophoric triplets (this mimics the natural tolerance of receptors towards their ligands), and pKa-dependant pharmacophore flagging (which takes into account the proteolytic equilibrium). Moreover, a new similarity calculation formula is introduced, which accounts for the simultaneus absence of a triplet as a less-constraining indicator of similarity than its simultaneous presence. The fuzzy triplets development is detailed, then, several applications are studied. The SQS (Stochastic QSAR Sampler) is used to compare the ability of 2D-FPTs to build QSAR models to other descriptors. Then, the use of FPTs in QSAR studies was deeply examined and compared with existing descriptors. Finally, they are used to build self-organizing maps (SOM), in order to use the maps as an attempt to accelerate similarity searches in a database.

L’inflammation est un phénomène affectant des millions de personnes à travers le monde. Il existe une grande variété de médiateurs inflammatoires impliqués dans différentes fonctions biologiques, dont la cyclooxygénase-2. Bien que de nombreux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 aient été développés et commercialisés, ceux-ci présentent des effets secondaires dont la gravité a entraîné, dans certains cas, l'arrêt de leur commercialisation.De nos jours, les méthodes in silico sont de plus en plus employées dans les stratégies de découverte de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Au cours de ce projet, nous nous sommes appuyés sur les modèles pharmacophoriques et les méthodes de docking afin de guider et de prioriser la synthèse de molécules de structures diverses et originales, susceptibles de présenter les meilleures affinités pour la cible étudiée. Ainsi, des prédictions réalisées avec le logiciel TOMOCOMD-CARDD combinées à des tests biologiques, ont permis d’identifier le cyclocoumarol comme une molécule potentiellement anti-inflammatoire. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés à la synthèse et l’étude d’analogues du cyclocoumarol en tant qu’inhibiteurs sélectifs de la COX-2. La pharmacomodulation autour du cyclocoumarol et la mise en place de stratégies de synthèse judicieuses ont permis d’obtenir une série d’analogues. Divers outils bioinformatiques ont été utilisés : le logiciel LigandScout a permis de construire des pharmacophores sélectifs de la COX-2 et les études de docking ont permis de comprendre les modes de liaisons des différents composés. Enfin, le logiciel SeeSAR, a permis de prédire l’affinité des molécules les plus susceptibles d’inhiber sélectivement la COX-2. Les tests biologiques ont confirmé leur activité inhibitrice envers la COX-2 avec une inhibition non significative vis-à-vis de COX-1. Parmi les molécules synthétisées, le 4-OMe cyclocoumarol a démontré une activité et une sélectivité très intéressantes, comparables au NS-398, un inhibiteur sélectif connu de la COX-2. A partir des résultats biologiques obtenus, un travail de phamacomodulation autour de ces dérivés du cyclocoumarol a été réalisé en utilisant des outils in silico dans le but de prédire l’affinité de nouveaux composés et de découvrir de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2.Mots clés : cyclocoumarol, benzalacétones, warfarines, pharmacophores, docking, criblage virtuel, COX-2, repositionnement / Inflammation is a phenomenon affecting millions of people throughout the world. There is a broad range of inflammatory mediators implied in different biological functions including the cyclooxygenase-2. Although many selective inhibitors selective of COX-2 have been developed and marketed, they have displayed diverse side effects leading, in some cases, to their with drawal from the market. Nowadays, in silico methods are more and more used in the drug discovery process. In this project, we have used pharmacophoric models and docking methods to guide and prioritize the synthesis of molecules, presenting different and original structures, with enhanced affinity for the biological target. Thus, predictions realized with the TOMOCOMD-CARDD software together with biological tests enable to identify the cyclocoumarol as a potential anti-inflammatory molecule. As part of these works, the synthesis of and the study of cyclocoumarol analogues as selective inhibitors of COX-2 have been realized. Pharmacomodulation of cyclocoumarol and development of synthesis strategies led to a serie of cyclocoumarol analogues. Several bioinformatics tools have been used: selective COX-2 pharmacophores were elucidated using LigandScout and docking studies (Surflex) were conducted to understand the binding mode of different compounds. Finally, SeeSAR enabled to predict the affinity of the molecules the most susceptible to inhibit selectively COX-2. Biological tests confirmed their inhibitory activity against COX-2 and showed no significant inhibition for COX-1. Among the synthesized molecules, the 4-OMe cyclocoumarol has demonstrated an activity and a selectivity very interesting, similar to NS-398, a known selective COX-2 inhibitor.Based on the biological results obtained, a pharmacomodulation study of cyclocoumarol derivatives has been realized using in silico tools in order to predict the affinity of new compounds and to discover new selective inhibitors of COX-2.Keywords : cyclocoumarol, benzalacetones, warfarines, pharmacophores, docking, virtual screening, COX-2, repositioning

La chémoinformatique et la bioinformatique sont des disciplines devenues indispensables à la découverte de médicaments. De nos jours, les industries pharmaceutiques consacrent près de 10% de leur budget de recherche et développement, à la recherche de médicaments assisté par ordinateur (Kapetanovic 2008). Cette émergence peut s’expliquer à la fois par le développement des architectures de calculs mais aussi par le faible coup qu’engendrent des analyses in silico par rapport à des tests in-vitro.Les essais biologiques qui ont été menés depuis des décennies afin d’identifier des médicaments potentiels, commencent à former une source très importante de données et plusieurs bases de données commencent à les répertorier. La disponibilité de ce type de données a favorisé le développement d’un nouvel axe de recherche appelé la "chémogénomique" et qui s’intéresse à l’étude et à l’identification des associations possibles entre plusieurs molécules et plusieurs cibles. Ainsi, la chémogénomique permet de déterminer le profil biologique d’une molécule et nous renseigne sur sa capacité à devenir une touche intéressante mais aussi à identifier ses possibles effets indésirables. Des méthodes de chémoinformatique permettent d’utiliser ces sources de données à des fins d’apprentissage et établir des modèles prédictifs qui permettront par la suite de faire des prédictions pour connaitre l’activité d’une molécule.Cette thèse a porté sur le développement et l'utilisation de méthodes de prédictions d’association protéine-ligand. La prédiction d’une association est importante en vue d’un criblage virtuel et peut s’effectuer à l’aide de plusieurs méthodes. Au sein du laboratoire, on s’intéresse plus particulièrement au profilage de bases de données de molécules (chimiothèques) contre une série de cibles afin d’établir leur profil biologique. J’ai donc essayé au cours de ma thèse de mettre au point des modèles prédictifs d’association protéine-ligand pour un grand nombre de cibles, valider des méthodes de criblage virtuel récentes à des fins de profilage mais aussi établir un protocole de profilage automatisé, qui décide du choix de la méthode de criblage la plus adaptée en s’appuyant sur les propriétés physico-chimiques du ligand à profiler et de l’éventuelle cible. / Chemoinformatics and bioinformatics methods are now necessary in every drug discovery program. Pharmaceutical industries dedicate more than 10% of their research and development investment in computer aided drug design (Kapetanovic 2008). The emergence of these tools can be explained by the increasing availability of high performance calculating machines and also by the low cost of in silico analysis compared to in vitro tests.Biological tests that were performed over last decades are now a valuable source of information and a lot of databases are trying to list them. This huge amount of information led to the birth of a new research field called “chemogenomics”. The latter is focusing on the identification of all possible associations between all possible molecules and all possible targets. Thus, using chemogenomics approaches, one can obtain a biological profile of a molecule and even anticipate possible side effects.This thesis was focused on the development of approaches that aim to predict the binding of molecules to targets. In our lab, we focus on profiling molecular databases in order to get their full biological profile. Thus, my main work was related to this context and I tried to develop predictive models to assess the binding of ligands to proteins, to validate some virtual screening methods for profiling purpose, and finally, I developed an automatic hybrid profiling workflow that selects the best fitted virtual screening approach to use according the ligand/target context.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'objectif de ce projet est d'approfondir la connaissance du site actif de la Esélectine en synthétisant un inhibiteur rigide dont le design a été élaboré à partir de la modélisation moléculaire. La littérature rapporte, depuis quelques années, un grand nombre de composés imitant le ligand naturel (SLex) de la E-sélectine. Les conclusions qui découlent de cette large bibliographie sont que deux pharmacophores sont essentiels à la liaison entre le Slex et la E-sélectine : le diol gauche en position 2 et 3 de la partie fucose et le groupement carboxyle chargé négativement de la partie acide neuraminique. C'est en utilisant le modèle de l'interaction entre SLex et la Esélectine développé par Kogan18que le design d'un inhibiteur de la E-sélectine a été réalisé. Tout d'abord, la distance qui sépare les groupes hydroxyles du groupe carboxylate a été déterminée. A partir de cette mesure un espaceur a été imaginé. Celui-ci doit remplir deux contraintes : il doit tout d'abord maintenir les deux groupes fonctionnels, essentiels à l'interaction entre SLex et la E-sélectine, à la bonne distance et ensuite il doit les retenir dans la bonne orientation afin de maximiser leurs interactions avec les acides aminés appropriés de la protéine. D'après les études de modélisation effectuées dans notre laboratoire, le squelette perhydrophénantrène remplit très bien ces exigences. La synthèse de l'inhibiteur projeté débute donc par la préparation du squelette perhydrophénantrène qui est accessible par la méthode de Deslongchamps. Le tricycle CAC de Deslongchamps est préparé par une réaction de Diels-Alder intramoléculaire sur un macrocycle à 14 membres. Celui-ci est préparé par couplage d'un diène avec un diénophile grâce à des connecteurs malonate. Les connecteurs malonate du tricycle CAC sont alors transformés en diène correspondant via une élimination de séléniures. Le diène résultant est ensuite oxydé à la dicétone correspondante et cette dernière est monoréduite pour donner l'hydroxycétone attendue. Malheureusement, par manque de temps et d'intermédiaires avancés, le travail s'est arrêté à ce point. La stratégie élaborée pour terminer la synthèse prévoyait l'introduction d'une chaîne oxy-acétique via une alkylation de la fonction alcool suivie de l'énolisation sous contrôle cinétique de la cétone et oxydation par le réactif de Davis pour donner l'ot-hydroxeétone correspondante. Finalement, une réduction de celle-ci avec NaBH4 devrait conduire au diol désiré.

Le criblage virtuel est utilisé dans la recherche de médicaments et la construction de modèle de prédiction de toxicité. L’application d’un protocole de criblage est précédée par une étape d’évaluation sur une banque de données de référence. La composition des banques d’évaluation est un point critique ; celles-ci opposent généralement des molécules actives à des molécules supposées inactives, faute de publication des données d’inactivité. Les molécules inactives sont néanmoins porteuses d’information. Nous avons donc créé la banque NR-DBIND composée uniquement de molécules actives et inactives expérimentalement validées et dédiées aux récepteurs nucléaires. L’exploitation de la NR-DBIND nous a permis d’étudier l’importance des molécules inactives dans l’évaluation de modèles de docking et dans la construction de modèles de pharmacophores. L’application de protocoles de criblage a permis d’élucider des modes de liaison potentiels de petites molécules sur FXR, NRP-1 et TNF⍺. / Virtual screening is widely used in early stages of drug discovery and to build toxicity prediction models. Commonly used protocols include an evaluation of the performances of different tools on benchmarking databases before applying them for prospective studies. The content of benchmarking tools is a critical point; most benchmarking databases oppose active data to putative inactive due to the scarcity of published inactive data in the literature. Nonetheless, experimentally validated inactive data also bring information. Therefore, we constructed the NR-DBIND, a database dedicated to nuclear receptors that contains solely experimentally validated active and inactive data. The importance of the integration of inactive data in docking and pharmacophore models construction was evaluated using the NR-DBIND data. Virtual screening protocols were used to resolve the potential binding mode of small molecules on FXR, NRP-1 et TNF⍺.

O câncer cervical afeta milhões de mulheres em todo o mundo a cada ano. A maioria dos casos de câncer cervical é causada pelo vírus do papiloma humano (HPV) que é sexualmente transmissível. Cerca de 40 tipos de HPV infectam o colo do útero e estes são designados como sendo de alto ou de baixo risco com base no seu potencial para provocar lesões de alto grau e câncer. A oncoproteína E7 do HPV está diretamente envolvida no aparecimento de câncer de colo do útero. Esta se associada com a proteína pRb e outros alvos celulares que promovem a imortalização celular e carcinogênese. Apesar de muito progresso nos estudos sobre os HPVs de alto risco, ainda não existe uma terapêutica adequada para o tratamento das lesões e câncer causados por este vírus. Este trabalho teve como objetivo entender as diferenças estruturais entre E7 de alto e baixo risco e sugerir, através de análises de bioinformática, possíveis sítios de ligação e inibidores para a E7. Esta é a primeira descrição da modelagem e análise de dinâmica molecular de quatro estruturas tridimensionais completas da E7 dos tipos de alto risco (HPV tipos 16 e 18), de baixo risco (HPV tipo 11) e não relacionadas ao câncer cervical (HPV tipo 1A). Os modelos foram construídos por uma abordagem híbrida usando modelagem por homologia e ab initio. Os modelos foram usados em simulações de dinâmica molecular por 50 ns, sob condições normais de temperatura e pressão. A desordem intrínseca da sequência da proteína E7 foi avaliada com o uso de ferramentas in silico. Os domínios N-terminal de todas as E7 estudadas, mesmo as de alto risco, exibiram estruturas secundárias depois da modelagem. Nas análises da trajetória da dinâmica molecular, as E7s dos HPVs dos tipos 16 e 18 apresentaram maior instabilidade nos seus domínios N-terminais em relação aos do HPV dos tipos 11 e 01. No entanto, esta variação não afetou a conformação das estruturas secundárias durante a simulação. A análise com ANCHOR indicou que as regiões CR1 e CR2 regiões dos tipos de HPV 16 e 18 contêm possíveis alvos para a descoberta da droga. Já a região CR3 do domínio C-terminal indicou estabilidade nas análises in silico e, por isso, foi usada como alvo de busca de modelos farmacofóricos e docking macromolecular. A proteína usada como modelo foi a E7 do HPV tipo 45 resultante de análises de ressonância magnética nuclear (RMN) e depositada no banco de dados de proteína (ID: 2F8B). Foram selecionados por análises sequenciais de busca farmacofórica, docking e re-docking, 19 compostos (extraídos de amplas bibliotecas de pequenos ligantes) com potencial para candidatos a inibidores da E7. Eles foram avaliados quanto a sua função de pontuação, mapas de interação receptor-ligante e toxicidade e os melhores foram indicados para estudos futuros. / Cervical cancer affects millions of women around the world each year. Most cases of cervical cancer are caused by human papilloma virus (HPV) which is sexually transmitted. About 40 types of HPV infect the cervix and these are designated as being at high or low risk based on their potential to cause high-grade lesions and cancer. The E7 oncoprotein from HPV is directly involved in the onset of cervical cancer. It associates with the pRb protein and other cellular targets that promote cell immortalization and carcinogenesis. Although the progress in studies with high-risk HPVs there is still no adequate therapy for the treatment of lesions and cancers caused by this virus. This study aimed to understand the structural differences between E7 of high and low risk and suggest, with the aid of bioinformatics analyzes, possible binding sites and inhibitors for the E7. This is the first description of the modeling and molecular dynamics analysis of four complete three-dimensional structures of E7 from high-risk types (HPV types 16 and 18), low risk (HPV type 11) and that not related to cervical cancer (HPV 01). The models were constructed by a hybrid approach using homology modeling and ab initio. The models were used in molecular dynamics simulations for 50 ns, under normal temperature and pressure. The intrinsic disorder of the E7 protein sequence was assessed using in silico tools. The N-terminal domains of all E7s, even the high-risks, showed secondary structures after modeling. In the trajectory analyzes of molecular dynamics, the E7s of HPV types 16 and 18 showed high instability in their N-terminal domains than those of HPV types 11 and 01, however, this variation did not affect the conformation of secondary structures during the simulation. The analysis with ANCHOR indicated that regions CR1 and CR2 regions of types of HPV 16 and 18 contain possible targets for drug discovery. The CR3 region of the C-terminal domain indicated stability by in silico analyzes and was therefore used as target to search for pharmacophoric models and \"docking\". The protein used as a model was the E7, from HPV type 45, constructed by analysis of nuclear magnetic resonance (NMR) and deposited in the protein data bank (ID: 2F8B). It was selected 19 compounds as potential candidates for E7 inhibitors (extracted from large libraries of small ligands) using sequential pharmacophore search, docking and re-docking analyzes. They were evaluated for their scoring function, maps of receptor-ligand interactions and toxicity and the best suited were indicated for future studies.

O câncer cervical afeta milhões de mulheres em todo o mundo a cada ano. A maioria dos casos de câncer cervical é causada pelo vírus do papiloma humano (HPV) que é sexualmente transmissível. Cerca de 40 tipos de HPV infectam o colo do útero e estes são designados como sendo de alto ou de baixo risco com base no seu potencial para provocar lesões de alto grau e câncer. A oncoproteína E7 do HPV está diretamente envolvida no aparecimento de câncer de colo do útero. Esta se associada com a proteína pRb e outros alvos celulares que promovem a imortalização celular e carcinogênese. Apesar de muito progresso nos estudos sobre os HPVs de alto risco, ainda não existe uma terapêutica adequada para o tratamento das lesões e câncer causados por este vírus. Este trabalho teve como objetivo entender as diferenças estruturais entre E7 de alto e baixo risco e sugerir, através de análises de bioinformática, possíveis sítios de ligação e inibidores para a E7. Esta é a primeira descrição da modelagem e análise de dinâmica molecular de quatro estruturas tridimensionais completas da E7 dos tipos de alto risco (HPV tipos 16 e 18), de baixo risco (HPV tipo 11) e não relacionadas ao câncer cervical (HPV tipo 1A). Os modelos foram construídos por uma abordagem híbrida usando modelagem por homologia e ab initio. Os modelos foram usados em simulações de dinâmica molecular por 50 ns, sob condições normais de temperatura e pressão. A desordem intrínseca da sequência da proteína E7 foi avaliada com o uso de ferramentas in silico. Os domínios N-terminal de todas as E7 estudadas, mesmo as de alto risco, exibiram estruturas secundárias depois da modelagem. Nas análises da trajetória da dinâmica molecular, as E7s dos HPVs dos tipos 16 e 18 apresentaram maior instabilidade nos seus domínios N-terminais em relação aos do HPV dos tipos 11 e 01. No entanto, esta variação não afetou a conformação das estruturas secundárias durante a simulação. A análise com ANCHOR indicou que as regiões CR1 e CR2 regiões dos tipos de HPV 16 e 18 contêm possíveis alvos para a descoberta da droga. Já a região CR3 do domínio C-terminal indicou estabilidade nas análises in silico e, por isso, foi usada como alvo de busca de modelos farmacofóricos e docking macromolecular. A proteína usada como modelo foi a E7 do HPV tipo 45 resultante de análises de ressonância magnética nuclear (RMN) e depositada no banco de dados de proteína (ID: 2F8B). Foram selecionados por análises sequenciais de busca farmacofórica, docking e re-docking, 19 compostos (extraídos de amplas bibliotecas de pequenos ligantes) com potencial para candidatos a inibidores da E7. Eles foram avaliados quanto a sua função de pontuação, mapas de interação receptor-ligante e toxicidade e os melhores foram indicados para estudos futuros. / Cervical cancer affects millions of women around the world each year. Most cases of cervical cancer are caused by human papilloma virus (HPV) which is sexually transmitted. About 40 types of HPV infect the cervix and these are designated as being at high or low risk based on their potential to cause high-grade lesions and cancer. The E7 oncoprotein from HPV is directly involved in the onset of cervical cancer. It associates with the pRb protein and other cellular targets that promote cell immortalization and carcinogenesis. Although the progress in studies with high-risk HPVs there is still no adequate therapy for the treatment of lesions and cancers caused by this virus. This study aimed to understand the structural differences between E7 of high and low risk and suggest, with the aid of bioinformatics analyzes, possible binding sites and inhibitors for the E7. This is the first description of the modeling and molecular dynamics analysis of four complete three-dimensional structures of E7 from high-risk types (HPV types 16 and 18), low risk (HPV type 11) and that not related to cervical cancer (HPV 01). The models were constructed by a hybrid approach using homology modeling and ab initio. The models were used in molecular dynamics simulations for 50 ns, under normal temperature and pressure. The intrinsic disorder of the E7 protein sequence was assessed using in silico tools. The N-terminal domains of all E7s, even the high-risks, showed secondary structures after modeling. In the trajectory analyzes of molecular dynamics, the E7s of HPV types 16 and 18 showed high instability in their N-terminal domains than those of HPV types 11 and 01, however, this variation did not affect the conformation of secondary structures during the simulation. The analysis with ANCHOR indicated that regions CR1 and CR2 regions of types of HPV 16 and 18 contain possible targets for drug discovery. The CR3 region of the C-terminal domain indicated stability by in silico analyzes and was therefore used as target to search for pharmacophoric models and \"docking\". The protein used as a model was the E7, from HPV type 45, constructed by analysis of nuclear magnetic resonance (NMR) and deposited in the protein data bank (ID: 2F8B). It was selected 19 compounds as potential candidates for E7 inhibitors (extracted from large libraries of small ligands) using sequential pharmacophore search, docking and re-docking analyzes. They were evaluated for their scoring function, maps of receptor-ligand interactions and toxicity and the best suited were indicated for future studies.

La thrombose est le plus important processus pathologique sous-jacent à de nombreuses maladies cardiovasculaires, qui sont responsables d’une mortalité élevée dans le monde entier. Dans cette thèse, la conception assistée par ordinateur de nouveaux agents antithrombotiques capables d’inhiber deux types de récepteurs situés à la surface des plaquettes a été appliquée. Le premier - αIIbβ3 - est responsable de l’interaction des plaquettes activées avec le fibrinogène pour former des caillots, tandis que le second – le thromboxane A2 – est responsable de l’activation des plaquettes par l’un des agonistes excrétés par les plaquettes activées. Afin d’atteindre cet objectif, différents types de modèles ont été développés en utilisant les informations expérimentales disponibles et la structure des complexes protéine-ligand, comprenant des modèles QSAR, des pharmacophores 3D basés sur la structure de la protéine ou du ligand, des pharmacophores 2D, des modèles basés sur la forme et sur le champ moléculaire. L’ensemble des modèles développés ont été utilisés en criblage virtuel. Cette étude a abouti sur la suggestion de nouveaux antagonistes potentiels des récepteurs αIIbβ3 et thromboxane A2. Les antagonistes de αIIbβ3 suggérés pouvant se lier soit à la forme ouverte soit à la forme fermée du récepteur ont été synthétisés et testés expérimentalement. L’expérience montre qu’ils font preuve d’une forte activité; de plus, certains des composés conçus théoriquement sont plus efficaces que le Tirofiban, qui est un médicament commercialisé. Les antagonistes recommandés du récepteur thromboxane A2 ont déjà été synthétisés mais les tests biologiques n’ont pas encore été complétés. / Thrombosis is the most important pathological process underlying many cardiovascular diseases, which are responsible for high mortality worldwide. In this theses the computer-aided design of new anti-thrombotic agents able to inhibit two types of receptors located on the surface of the platelets has been applied. The first one - αIIbβ3 - is responsible for the interaction of activated platelets with fibrinogen to form clots, whereas the second one - thromboxane A2 - is responsible for platelet activation by one of agonists excreted by activated platelets. To achieve this, different types of models have been developed using experimentally available information and structure of protein-ligand complexes. This concerns: QSAR models, structure-based and ligand-based 3D pharmacophore models, 2D pharmacophore models, shape-based and molecular field-based models. The ensemble of the developed models were used in virtual screening. This study resulted in suggestion of new potential antagonists of αIIbβ3 and thromboxane A2 receptors. Suggested antagonists of αIIbβ3 able to bind either open or closed form of the receptor have been synthesized and tested experimentally. Experiments show that they display high activity; moreover some of theoretically designed compounds are more efficient than Tirofiban – the commercialized drug molecule. The recommended antagonists of thromboxane A2 receptor have been already synthesized but biological tests have not been completed yet.

La chémoinformatique et la bioinformatique sont des disciplines devenues indispensables à la découverte de médicaments. De nos jours, les industries pharmaceutiques consacrent près de 10% de leur budget de recherche et développement, à la recherche de médicaments assisté par ordinateur (Kapetanovic 2008). Cette émergence peut s'expliquer à la fois par le développement des architectures de calculs mais aussi par le faible coup qu'engendrent des analyses in silico par rapport à des tests in-vitro.Les essais biologiques qui ont été menés depuis des décennies afin d'identifier des médicaments potentiels, commencent à former une source très importante de données et plusieurs bases de données commencent à les répertorier. La disponibilité de ce type de données a favorisé le développement d'un nouvel axe de recherche appelé la "chémogénomique" et qui s'intéresse à l'étude et à l'identification des associations possibles entre plusieurs molécules et plusieurs cibles. Ainsi, la chémogénomique permet de déterminer le profil biologique d'une molécule et nous renseigne sur sa capacité à devenir une touche intéressante mais aussi à identifier ses possibles effets indésirables. Des méthodes de chémoinformatique permettent d'utiliser ces sources de données à des fins d'apprentissage et établir des modèles prédictifs qui permettront par la suite de faire des prédictions pour connaitre l'activité d'une molécule.Cette thèse a porté sur le développement et l'utilisation de méthodes de prédictions d'association protéine-ligand. La prédiction d'une association est importante en vue d'un criblage virtuel et peut s'effectuer à l'aide de plusieurs méthodes. Au sein du laboratoire, on s'intéresse plus particulièrement au profilage de bases de données de molécules (chimiothèques) contre une série de cibles afin d'établir leur profil biologique. J'ai donc essayé au cours de ma thèse de mettre au point des modèles prédictifs d'association protéine-ligand pour un grand nombre de cibles, valider des méthodes de criblage virtuel récentes à des fins de profilage mais aussi établir un protocole de profilage automatisé, qui décide du choix de la méthode de criblage la plus adaptée en s'appuyant sur les propriétés physico-chimiques du ligand à profiler et de l'éventuelle cible.