Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1981.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1981.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1980.

Thesis (M.S.)--University of Michigan, 1980.

This study has consisted primarily of the addition of varying amounts of chloral hydrate to nutrient agar plates and the determination of the definite effects thereof upon the colony plate counts of various samples of milk.

Die kausalen Ursachen, die zur Auslösung der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson führen, sind noch immer unklar. Man nimmt heute an, daß das Absterben dopaminerger Neurone im Mittelhirn von Parkinsonpatienten multifaktoriell ausgelöst wird. Genetische Prädisposition sowie endogene und exogene Umweltgifte wie etwa Substanzen, die strukturelle Ähnlichkeit mit dem bekanntesten dopaminergen Neurotoxin MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyridin) besitzen, werden als Hauptursachen für die Entstehung des Parkinsonsyndroms diskutiert. Diese Arbeit beschäftigt sich mit einer neuen Klasse von neurotoxisch wirksamen Tetrahydro-b-carbolinen, die sich von Trichloracetaldehyd (Chloral) ableiten. Die wohl prominenteste Verbindung in dieser Reihe ist TaClo (1-Trichlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolin), das im menschlichen Körper nach Aufnahme des Schlafmittels Chloralhydrat durch Pictet-Spengler-Kondensation mit dem endogen vorhandenen Tryptamin gebildet wird. Zusätzlich scheint die Bildung von TaClo aus dem Industrielösungsmittel TRI (Trichlorethylen), das im Organismus zu Chloral metabolisiert wird, möglich. Die über Chloral eingeführte große CCl3-Gruppe erhöht die Lipophilie von TaClo, die Passage der Blut-Hirn-Schranke ist erleichtert. In der Tat haben zahlreiche Untersuchungen in vitro und in vivo gezeigt, daß TaClo toxische Prozesse in dopaminergen und serotonergen Systemen zu induzieren vermag. Ein wesentliches Ziel dieser Arbeit bestand darin, die in-vivo-Entstehung und Metabolisierung von TaClo im Menschen sowie den Einfluß dieses Neurotoxins auf die DNA herauszuarbeiten und näher zu untersuchen. Im einzelnen wurden folgende Ergebnisse erzielt: TaClo schädigt die DNA, wie Versuche an zellfreier DNA und in-vitro-Experimente an PC12-Zellen belegen. Die endogene Bildung von TaClo in Chloralhydrat-behandelten Patienten und die in-vitro-Entstehung von TaClo aus Trichlorethylen wurde mittels HPLC-ESI-MS-MS-Analytik eindeutig bewiesen. Außerdem wurden erste Hinweise auf eine Anreicherung des Neurotoxins im menschlichen Körper erhalten. Stereostrukturelle Aspekte der Bildung und Verstoffwechslung von TaClo wurden aufgeklärt und TaClo-Metabolite in in-vitro- und in-vivo-Proben identifiziert. Das Tetrahydro-b-carbolin entsteht in racemischer Form, wird also nicht enzymatisch sondern spontan durch Pictet-Spengler-Reaktion gebildet. Zusätzlich wurden Hinweise auf eine enzymatische Metabolisierung von TaClo gefunden. Außerdem gelang es, eine etablierte Methode des oxidativen Abbaus zur Aufklärung der absoluten Konfiguration von Tetrahydropyridin-Heterocyclen [z.B. Eleagnin] auf Substanzen mit benzylischer Hydroxy- oder Metylether-Gruppe zu erweitern. Geringe Mengen (1-2 mg) an Substanzen, die in benzylischer Position eine chirale Sauerstoffunktion besitzen, wurden durch Ruthenium-katalysierte Oxidation zu GC-gängigen Säuren abgebaut, deren absolute Konfiguration nach Trennung an chiraler Phase durch Vergleich mit enantiomerenreinem Referenzmaterial bestimmt wurde. Diese Zuordnung erlaubte den Rückschluß auf die absolute Konfiguration einer Reihe Ausgangsverbindungen. / Causative factors responsible for nerve cell death in neurodegenerative diseases like Parkinson’s disease (PD) still remain unknown. The hypothesis that PD is the result of the interaction of multiple factors causing an age-related selective loss of dopaminergic neurons in the midbrain of patients suffering from PD has recently been challenged: genetic predisposition, endogenously formed compounds or environmental toxins structurally related to the well-known dopaminergic neurotoxin MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine) may play an important role in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Our research efforts focus on a new class of neurotoxic tetrahydro-b-carbolines which derive from trichloroacetaldehyde (chloral). The most prominent representative of this new class of highly halogenated heterocycles is TaClo (1-trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-b-carboline), which was found to occur in the human body after application of the hypnotic chloral hydrate. TaClo is speculated to be formed spontaneously in vivo by a Pictet-Spengler-type condensation from chloral and the endogenously present tryptamine. The formation of TaClo is also assumed to take place after exposure to the industrial solvent TRI (trichloroethylene) which is metabolized to chloral in the organism. Due to the high lipophilicity of the CCl3 group, TaClo was found to easily penetrate the blood-brain barrier. Several in vivo and in vitro studies revealed TaClo to be capable to induce toxicity to dopaminergic and serotonergic neurons. Major objectives of this work dealed with investigations concerning the in vivo occurrence of TaClo in man (e.g., after intake of chloral hydrate) and its metabolism in mammalian organisms. Furthermore, for the first time, the potential of TaClo to trigger DNA damaging processes was studied more closely. The following results were obtained: TaClo is able to damage the DNA as shown in experiments with cell-free plasmid DNA and in vitro experiments using PC12-cells. It has been proven by using HPLC-ESI-MS-MS-analysis that TaClo is formed in patients after application of chloral hydrate. TaClo formation from trichloroethylene was detected in in vitro after incubation of the solvent and tryptamine with liver microsomes. Furthermore first hints of an accumulation of the lipophilic TaClo in the human body were found. First results concerning the mechanism of the spontaneous formation of TaClo in man and the participation of enzymatically mediated pathways in the metabolic degradation of TaClo in mammalian organisms were achieved. Novel TaClo metabolites were identified in in vivo and in vitro. Furthermore an established method of oxidative degradation for the elucidation of the absolute configuration of tetrahydropyridine heterocycles [e.g. eleagnine] was extended to the degradation of compounds with benzylic hydroxy, or methyl ether groups. Small amounts (1-2 mg) of compounds with an chiral oxygen function in benzylic position were degradated by Ruthenium-catalyzed oxidation to volatile acids well-suited for GC analysis. The absolute configuration of the degradation products was assigned by comparison with enantiomerically pure reference material allowing a reliable conclusion with respect to the absolute configuration of the target molecules.

Profschrift-Veeartsenijk. hoogeschool, Utrecht. / "Stellingen": leaf laid in. "Literatuur": p. [143]-145.

The object of this study is to design a commercial plant for the production of a Pesticide formed by the condensation of para-dichlorobenzene with chloral. / Master of Science

Purpose: The purpose of this study was to create an experimental design to compare the regimen of ketamine-midazolam to chloral hydrate-meperidine-hydroxyzine for moderate oral conscious sedation. Methods: Patients between 36 and 83 months of age have been randomly assigned to receive 1 of the 2 regimens. Dosages, times, and vital signs will be recorded. Procedures will be recorded on video for assessment of sedation level and behavior. Patients will be contacted to evaluate postoperative sleeping, discomfort, and amnesia. Data will be analyzed using two-group t-tests (TOST) of equivalence in means to compare the two groups across the study period. Results: Patient enrollment of the study has begun. In order not to break the blind randomized code, future data analysis is pending final data collection. Conclusions: This study will assist clinicians by establishing if a regimen of ketamine-midazolam is a comparable alternative to a regimen of chloral hydrate-meperidine-hydroxyzine for sedations.

Ce travail a été consacré à l'étude des sous-produits de désinfection formés lors de la chloration des eaux de piscine publiques. En effet, parallèlement à son action désinfectante, le chlore réagit sur les composés organiques et minéraux introduits dans l'eau des bassins par les baigneurs (urine, sueur, ...) pour former des sous-produits indésirables (chloramines et composés organohalogénés).Des analyses d'urée, principal composé précurseur de chloramines inorganiques, ont été effectuées dans une cinquantaine d'eaux de piscine. Les concentrations mesurées ont été comprises entre 0,14 et 3,67 mg/L (valeur moyenne : 1,08 mg/L ; écart-type : 0,70 mg/L). L'étude de la réactivité du chlore sur l'urée (cinétique et consommation de chlore) effectuée sous différentes conditions expérimentales a mis en évidence une très grande stabilité de l'urée en présence de chlore libre dans les eaux de piscines.Les analyses de sous-produits de chloration ont démontré que l'hydrate de chloral représente l'un des sous-produits de chloration majoritaire avec les acides dichloroacétique et trichloroacétique. Cette étude a aussi permis de déterminer la constante cinétique d'hydrolyse de l'hydrate de chloral dans l'eau, l'influence du pH et de la température sur la vitesse d'hydrolyse, ainsi que les potentiels de formation d'hydrate de chloral à partir de quelques constituants de l'urine.La dernière partie de ce travail a porté sur l'étude de la réactivité de l'ozone sur le chlore et sur des sous-produits de chloration ainsi que sur l'étude de l'incidence d'une préozonation des eaux de piscines (en absence et en présence de chlore libre) sur la formation des sous-produits organohalogénés lors d'une post-chloration. / The aim of this work was to study of the formation of disinfection by-products during the chlorination of public swimming pools water. In parallel to its disinfecting action, chlorine reacts with organic and inorganic compounds introduced into the swimming pool water by bathers (urine, sweat, ...) to form undesirable by-products (chloramines and organohalogenated matters).A statistical study of the presence of urea, the major component of urine and sweat, and the main precursor compound of inorganic chloramines, in public swimming poolwater has been made. Measured concentrations were between 0.14 and 3.67 mg/L (mean value: 1.08 mg/L, s.d: 0.70 mg/L). The study of the reactivity of chlorine with urea (kinetic and chlorine consumption) made under different experimental conditions, showed a very high stability of urea in the presence of free chlorine in the pools water.Analysis of chlorination by-products showed that chloral hydrate, with the dichloro and the trichloroacetic acids, is one of the major chlorination by-products found. This study also determined the kinetic rate constant of hydrolysis of chloral hydrate in water, the influence of the pH and the temperature on the rate of hydrolysis and the potential of chloral hydrate formation from some constituents of the urine.The last part of this work was focused on the study of the reactivity of ozone on chlorine and some disinfection by-products, as well as the study of the impact of preozonation of swimming pools water (in absence and presence of free chlorine) on the formation of organohalogenated by-products during a post-chlorination.