La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s'est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l'efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d'étendre significativement le champ d'application de l'arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d'autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d'une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d'activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu'il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s'est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés.

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d’hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d’aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d’aryle correspondants. Des études d’optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d’activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l’activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d’activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs. / The direct functionalization of unactivated C-H bonds represents an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group transformation, which often require multi-step sequences. In particular, transition-metal catalysis has recently emerged as a owerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. In this context, we first investigated the extension of a methodology that has been developed in our laboratory for the synthesis of fused five-membered rings via palladium-catalyzed C(sp3)-H activation from aryl chlorides. Optimization studies were conducted and reaction conditions leading to a regioand diastereoselective process were found. These optimal conditions were applied to various ubstrates, giving rise to a variety of fused five-membered carbocycles and heterocycles. Next, our work was devoted to the extension of the palladium-catalyzed C(sp3)-H activation to cyclic and acyclic non aromatic precursors. Our studies focused on the preparation of the more accessible nitrogen-containing bromoalkene substrates, leading to interesting hexahydroindole or pyrrolidine motifs by C-H activation. New C-H activation conditions were adapted to this family of substrates and led to the synthesis of the target heterocycles in a regio- and diastereoselective manner. As a more complex application of this method, we investigated the synthesis of a polyfunctionalized intermediate allowing the access to the aeruginosin family of bioactive natural products.

La synthèse de produits complexes se doit de prendre en compte de nouvelles méthodes desynthèse plus efficaces, dont la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène. Dans cecontexte, la catalyse homogène par les métaux de transition s’est avérée performante, tout encontrôlant la régio- et la chimiosélectivité de la réaction. Les travaux de thèse présentés dansce manuscrit témoignent de l’efficacité de cette stratégie pour la construction rapide decomplexité moléculaire.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de précurseurs chlorés, cequi a permis d’étendre significativement le champ d’application de l’arylation C(sp3)-Hintramoléculaire pallado-catalysée. Ces travaux ont conduit à la synthèse de nombreuxhétérocycles, difficilement accessibles par d’autres voies de synthèse plus traditionnelles.Dans un deuxième temps, le développement d’une méthodologie de double arylation C-Hnous a permis de synthétiser des molécules polycycliques aux squelettes originaux. Une seuleet même espèce catalytique permet dans ce cas de réaliser les deux opérations d’activation CHavec succès.Par la suite, nous avons montré qu’il était possible de synthétiser des composés énantioenrichispar arylation C(sp3)-H intramoléculaire asymétrique. Pour cela, les ligands chiraux detype phosphépine se sont avérés particulièrement performants, et induisent desénantiosélectivités prometteuses.Enfin, notre attention s’est portée vers la synthèse de polycycles par arylation C(sp3)-Hintramoléculaire deshydrogénante. Les résultats encourageants obtenus apparaissent commeune preuve de concept dans ce domaine, où très peu de travaux de recherche ont été rapportés. / The direct functionalization of C-H bonds constitutes a faster and more « atom-economical »synthetic approach. This concept is gradually modifying organic chemistry, because itprovides chemists of both academic and industrial worlds with new disconnection strategies,giving access to molecules of original structures and properties in a more efficient andecological manner.In this context, we first investigated the extension of the intramolecular palladium-catalyzedC(sp3)-H arylation, by using aryl chlorides as coupling partners. This methodology wasapplied to the synthesis of fused valuable five-membered carbocycles and heterocycles.A further part of this work focused on the synthesis of polycyclic molecules by double C-Harylations. Interestingly, a single batch of catalyst was able to perform both operations in onepot, which indicates that this concept can be used for the rapid construction of molecularcomplexity.Then, we focused our efforts on the enantioselective synthesis of indanes and heterocyclicanalogues by intramolecular C(sp3)-H arylation. The employment of a chiral binepine ligandplays a key role in this palladium-catalyzed process to achieve moderate to highstereoinduction.Finally, our work was devoted to the construction of fused thiophenes by intramolecular PdIIcatalyzeddeshydrogenative C(sp3)–H arylation.