Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-17T04:29:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Patricio_PatriciaRiva_D.pdf: 4980020 bytes, checksum: e474966c1b7c224e3d8de5468871eefc (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A CETP é uma proteína plasmática que promove a transferência de lípides entre lipoproteínas, causando redução de HDL-colesterol e, portanto, aumento do risco de aterosclerose. Neste trabalho, investigamos o efeito da expressão desta proteína sobre a adiposidade e a expressão diferencial de genes em dois modelos animais. Inicialmente, comparamos camundongos transgênicos para a CETP humana (Tg) e controles irmãos não-transgênicos (NTg), que não expressam esta proteína. Verificamos que os camundongos CETP-Tg apresentaram redução do peso corporal, dos níveis plasmáticos de leptina, da massa dos depósitos de gordura perigonadal e subcutâneo e da área dos adipócitos. Também observamos que a expressão do RNAm da CETP é maior no tecido adiposo subcutâneo que no perigonadal. Quando comparados aos controles, os animais CETP-Tg tiveram as concentrações de RNAm no depósito perigonadal alteradas: apresentaram redução do fator de transcrição SREBP2 e da lipoproteína lipase e aumento da proteína quinase dependente de AMP (AMPK). Em relação ao tecido subcutâneo, houve diminuição do fator de transcrição PPAR_ e aumento da lipase hormônio sensível e da AMPK. Além disso, verificou-se também uma elevação de PPAR_ no fígado das fêmeas CETP-Tg, e uma elevação da lipase hepática no fígado de machos CETP-Tg. Em um segundo estudo, hamsters Golden Syrian, que expressam naturalmente a CETP, foram utilizados para confirmar se a inibição da CETP afetaria a adiposidade. Tratamento com anticorpo monoclonal neutralizante da CETP (TP2) durante um mês resultou em 70% de redução da atividade plasmática da proteína e em aumentos significativos de ganho de peso, massa de tecido adiposo visceral e área do adipócito, em comparação ao grupo controle (tratado com IgG irrelevante). Desta maneira, concluímos que a CETP induz a expressão diferencial de genes lipolíticos e lipogênicos no tecido adiposo, o que resulta em redução do conteúdo de gordura corporal. Esses resultados indicam, portanto, um novo papel antiadipogênico para a CETP. / Abstract: CETP is a plasma protein that promotes lipid transfer among plasma lipoproteins causing reduction of HDL-cholesterol and, thus, increases the risk of atherosclerosis. In this work we investigated the effect of CETP expression on differential gene expression and adiposity in two animal models. Human CETP expressing transgenic (Tg) mice and control CETP non-expressing littermates were compared. CETP-Tg mice had reduced body weight, plasma leptin levels, perigonadal and subcutaneous fat depots and adipocyte area. We also observed that CETP mRNA levels were higher in subcutaneous than in perigonadal adipose tissue. As compared to controls, CETP-Tg had altered tissue mRNA levels in the perigonadal adipose tissue: reduction of SREBP2 and lipoprotein lipase and elevation in AMPK. Regarding subcutaneous depot, there was a decrease in PPAR_ and marked elevation of hormone sensitive lipase and AMPK. In addition, an elevation in liver PPAR_ was found in female and hepatic lipase in male CETP Tg mice. Naturally CETP expressing Golden Syrian hamsters were used to confirm whether the inhibition of CETP would affect adiposity. Treatment with a neutralizing CETP monoclonal antibody (TP2) during one month resulted in 70% reduction in plasma CETP activity and significant increases in weight gain, visceral adipose tissue mass and adipocyte area, as compared to the control group (irrelevant IgG treated). In conclusion, CETP induces differential lipolitic and lipogenic gene expression in adipose tissue, resulting in reduction of body fat content. These findings disclose a novel anti-adipogenic role for CETP. / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular